靶点黑马爆发！先声再明LRRC15-ADC获批临床，纳米抗体重塑实体瘤靶向治疗新格局

深度解析：LRRC15靶点结构与核心生物学功能

结构：

LRRC15（富含亮氨酸重复序列蛋白15）是一类极具药用价值的I型跨膜蛋白，位于3号染色体3q29处，是一种含有581个氨基酸的膜蛋白，属于LRR超家族，缺乏细胞内信号结构域^[1]，它的分子结构特征清晰且适配靶向药物开发。其胞外域为核心功能区域，包含保守N端LRR结构域与15个典型亮氨酸重复序列，形成独特马蹄形空间支架，可精准介导蛋白间相互作用，是靶向药物的关键结合位点；简短跨膜域稳固蛋白细胞膜定位，胞内域则参与细胞信号传导调控^[2]。

图1 LRRC15结构图示（A）及其通过激活局部粘连激酶信号促进癌症转移的作用（B）^[1]

表达分布和调控机制：

表达分布的高度特异性是该靶点的核心优势。正常人体组织中LRRC15表达量极低，仅少量存在于肺、胎盘等组织；但在肉瘤、胶质母细胞瘤等多种恶性实体瘤，以及肿瘤相关成纤维细胞中呈异常高表达^[3]。同时，它可调控肿瘤微环境、介导免疫抑制，还能结合新冠病毒刺突蛋白阻断病毒侵染，兼具肿瘤治疗与抗病毒研发潜力，是兼具创新性与实用性的优质靶点。

图2  LRRC15+ CAFs通过分泌趋化因子促进肿瘤免疫逃逸^[2]

药物设计：SIM0613 ADC结构设计逻辑

本次获批临床的SIM0613是一款典型靶向LRRC15创新ADC药物，结构设计兼顾靶向精准度与抗肿瘤活性。药物采用经典ADC三元架构，依托成熟偶联技术，将靶向LRRC15的特异性抗体、可切割连接子与强效细胞毒性载荷精准结合。该药物精准靶向肿瘤细胞及肿瘤相关成纤维细胞表面的LRRC15抗原，结合后通过内吞作用进入细胞，裂解释放毒素杀伤病灶细胞。临床前数据显示，其在低剂量下即可实现肿瘤完全缓解，对LRRC15低表达肿瘤模型仍具备强效抗肿瘤活性，安全性与有效性表现优异。

全球管线盘点：LRRC15赛道加速扩容，纳米抗体成新风口

当前全球LRRC15研发管线布局火热，现有16条药物在研发进行中，类型涵盖ADC、单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T等，多数聚焦实体瘤耐药难题。海外管线中，SOT106、ABBV-085等ADC药物处于临床研发阶段，验证了靶点成药可行性，其中ABBV-085属ADC药物，是AbbVie  2015年开始研发，虽目前暂无进展，但临床前的验证数据也证明了该靶点作为实体瘤治疗的可行性^[3]；国内药企，除先声再明SIM0613外，再鼎医药ADC药物ZL-6201，也获得临床批准，另外多家企业也布局单抗、双抗类药物，目前均处于临床前。

图3 LRRC15靶向抗体-药物偶联物ABBV-085在临床前模型中抑制卵巢癌转移^[1]

纳米抗体在实体瘤靶点攻克难点上的优势

相较于传统全长抗体，纳米抗体凭借天然结构优势，成为LRRC15靶向药物的研发新方向。传统IgG抗体分子量大、穿透性弱，难以渗透致密实体瘤基质；而纳米抗体仅保留重链可变区，分子量极小、组织穿透性强，可深度浸润实体瘤内部，同时具备低免疫原性、高稳定性、易改造修饰、生产成本低的特点^[4]，完美适配LRRC15肿瘤微环境靶向需求，填补传统药物技术短板。目前全球LRRC15纳米抗体管线持续扩容，多用于ADC、免疫偶联药物开发，商业化潜力突出。

参考文献

[1] Ray U, Jung DB, Jin L, Xiao Y, Dasari S, Sarkar Bhattacharya S, Thirusangu P, Staub JK, Roy D, Roy B, Weroha SJ, Hou X, Purcell JW, Bakkum-Gamez JN, Kaufmann SH, Kannan N, Mitra AK, Shridhar V. Targeting LRRC15 Inhibits Metastatic Dissemination of Ovarian Cancer. Cancer Res. 2022 Mar 15;82(6):1038-1054.

[2] Zhu J, Xiao J. LRRC15 in tumorigenesis, progression, and therapy. Cancer Treat Res Commun. 2026;46:101110. doi: 10.1016/j.ctarc.2026.101110. Epub 2026 Jan 16. PMID: 41576525.

[3] Purcell JW, Tanlimco SG, Hickson J, Fox M, Sho M, Durkin L, et al. LRRC15 is a novel mesenchymal protein and stromal target for antibody-drug conjugates. Cancer Res 2018;78:4059–72.

[4] Hurley K, Cao M, Huang H, Wang Y. Targeted Alpha Therapy (TAT) with Single-Domain Antibodies (Nanobodies). Cancers (Basel). 2023 Jul 4;15(13):3493. doi: 10.3390/cancers15133493. PMID: 37444603; PMCID: PMC10340719.

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