知识文库

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抗体)的问世曾给癌症治疗带来曙光，但超过八成的患者因“冷肿瘤”的限制使其难以从该抑制剂中获益，这类肿瘤缺乏免疫细胞浸润，犹如铜墙铁壁，传统免疫治疗难以突破。STING通路作为免疫应答的核心开关，其激动剂被视为最有潜力的抗癌武器之一，然而这类药物面临两大挑战：如何精准抵达肿瘤内部，同时避免误伤健康组织，这一直是难以逾越的屏障。近日，范德堡大学研究团队在《自然·生物医学工程》发表了一项里程碑研究，本文将解读研究团队是如何利用纳米抗体技术开发出可系统性给药，且能精准靶向肿瘤内部的STING通路激动剂。

GBM(胶质母细胞瘤)是一种中枢神经系统恶性肿瘤，常见于大脑半球，是恶性程度最高的原发性脑肿瘤，占所有胶质瘤的50%以上，具有侵袭性强、进展快、预后差、复发率高的特点。而GBM内存在高表达CXCR4的GSCs(GBM干细胞)则是该肿瘤具有这些特点的罪魁祸首，它不仅促进肿瘤进展、转移及放疗抵抗，还能顺着CXCR4/CXCL12信号通路迁移到健康脑区使得病灶转移，为肿瘤复发埋下种子。除却以上特性，GSCs还会分泌免疫抑制因子使得肿瘤微环境形成“免疫荒漠”，而传统免疫制剂难以穿透血脑屏障，且不足以精准靶向GSCs达成免疫激活的作用。

Wnt信号通路是一类在胚胎发育、成体组织稳态和再生中起基础作用的复杂信号网络，与FZD(Frizzled受体)及共受体结合引发的信号传导途径，在细胞增殖、分化、迁移等调控中扮演关键角色。而FZD3 作为Wnt信号通路的核心受体，如同一位“双面信使”，它既能引导神经轴突正确生长，又能被癌细胞“劫持”促进恶性进展。近期，一项发表于Nature Communications的重磅研究，利用纳米抗体首次解析了FZD3的三维结构，并开发出可精准激活或抑制其功能的新型药物工具。本文将深入解读这一突破性成果，看纳米抗体如何为癌症和神经退行性疾病的治疗开辟新路径。

HSV(单纯疱疹病毒)是一种全球广泛传播的病原体，分为HSV-1和HSV-2两种血清型，前者主要引发口腔疱疹、角膜炎、结膜炎及脑炎，后者主要引起生殖器疱疹，而新生儿感染HSV的死亡率高达60%以上。目前一线药物（如阿昔洛韦）通过抑制活跃病毒的DNA复制发挥作用，但长期服用会导致HSV病毒基因突变，从而产生耐药株，且HSV在感染人体后可潜伏于神经节，药物无法触及，导致患者终身感染反复发作。

MC4R(人黑皮质素4受体)是黑皮质素受体家族成员之一，属GPCR亚家族，主要表达于下丘脑、脑干等中枢神经系统，它通过结合α-MSH来调控食欲和能量代谢。临床发现，MC4R功能缺陷会导致饱腹信号传递受阻，使患者持续产生饥饿感并过度进食，最终引起严重肥胖。

光动力疗法（PDT）作为一种极具前景的癌症治疗方式，以微创、可重复、耐药性低和时空精准度高著称。然而，传统光敏剂存在诸多问题，如脱靶毒性、肿瘤缺氧环境影响疗效，以及在肿瘤部位积累不足或滞留时间短等，这些缺陷严重制约了光动力疗法的治疗效果，尤其是对体积大、浸润性强的实体瘤效果有限。我国大连理工大学精细化工国家重点实验室及辽宁滨海实验室的联合研究团队发表于《Nature Communications》的研究将靶向EGFR的纳米抗体与智能光敏剂偶联，开发出自报告型光动力纳米抗体偶联物（MNB-Pyra Nbs），成功实现“精准递送-实时反馈-长时治疗”三位一体的突破，为大体积肿瘤治疗提供了革命性方案。

自身免疫性疾病是一类由于免疫系统异常而攻击自身组织和器官的疾病，如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等。目前，这一异质性疾病已成为仅次于癌症和心血管疾病的最常见疾病类别。该病症的发病机制目前尚不清楚，通常认为其病理与遗传、自身抗原、免疫调节紊乱等因素有关。目前应用于该疾病的药物以非甾体类抗炎药、TNF-α抑制剂等为主要类型。但此类药物副作用巨大，且高达四成以上的患者对于TNF-α抑制剂的治疗无明显反应。

黄曲霉毒素是一类基本结构都含有二呋喃环和香豆素（氧杂萘邻酮）的化合物。它的存在食品安全构成了严重的威胁，对人体健康造成的风险不可忽视。因此，在食品安全生产过程中对于黄曲霉毒素的检测至关重要。

AAV(腺相关病毒) 也称腺伴随病毒,属于微小病毒科依赖病毒属,是一种小型、无包膜的单链DNA病毒，也是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒。由于它天然缺乏致病性，通常需要腺病毒或疱疹病毒等辅助病毒参与复制。又因为其免疫原性低、可长期稳定表达、安全性高等特性使其在作为治疗性载体的领域中备受青睐。然而AAV的“广谱趋向性”限制了它作为治疗性载体的能力。大多数AAV血清型会同时感染多种细胞类型，导致基因递送效率低下或脱靶效应。因此，精准靶向特定细胞成为AAV基因治疗的关键挑战。

在RA(类风湿性关节炎)的病程进展中，TNF与IL-6是两大核心促炎因子。TNF通过激活NF-κB通路促进滑膜炎症和骨破坏，而IL-6通过STAT3信号驱动Th17细胞分化和滑膜成纤维细胞活化。两者在RA中形成正反馈环路，通常协同驱动炎症并进行关节破坏。传统NSAIDs(非甾体抗炎药)和糖皮质激素药为主，但存在严重副作用，而单靶点抑制易导致代偿性通路激活，仅对部分患者有效，且存在耐药风险。

EGFR（表皮生长因子受体）是表皮生长因子的细胞增殖及信号传导受体，是一种酪氨酸激酶型受体，广泛分布于上皮细胞表面，主要调控细胞的生长、增殖和分化过程。同时，该受体是非小细胞癌、胰腺癌、乳腺癌及肾癌等恶性肿瘤的检测标志物之一，当EGFR基因突变或过度表达时，可导致受体持续激活，引发EGFR信号通路的异常活化，驱动细胞异常增殖而促进肿瘤的发展。

不论是靶向检测领域还是临床治疗领域，纳米抗体都被认为是一种颇具前景成药研发策略与工具。然而针对靶向幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,HP）的检测与临床治疗研究方向主要体现在肽、单链抗体（scFv）、卵黄抗体和单克隆抗体领域，而具有亲和力高、稳定性好、免疫原性低、分子量小、易于改造的纳米抗体药物却无成效显著的研发报道。