全球约3亿哮喘患者中有10%的重度患者存在类固醇抵抗性，这种抗性导致传统吸入药物（如布地奈德）对其完全失效，其核心机制在于TSLP(胸腺基质淋巴细胞生成素)炎症因子在气道上皮受损时会大量释放，通过激活p38 MAPK和STAT3信号通路，导致GR(糖皮质激素)磷酸化，使布地奈德无法与之结合，最终丧失抗炎作用。此外，传统疗法使用类似于Tezepelumab的单抗药物虽可中和TSLP，但因全身给药机制而导致肺部浓度不足以及脱靶效应导致疗效受限。由上海交通大学药学院章雪晴教授团队与新泽西理工学院许晓阳教授团队联合进行的一项研究提出了ASCEND策略以应对这个难题。本文将为广大读者解读这篇发表于《Nature Communications》的研究期刊。
TRIB2(假激酶2)属于假性激酶类蛋白家族成员，该类蛋白由于激酶结构域缺少ATP结合位点，缺乏催化磷酸化的能力，转而通过调控蛋白质相互作用参与细胞信号传导，进而控制下游效应因子的蛋白稳定性。TRIB2可以参与调节多种细胞进程，包括生殖细胞发育、细胞凋亡和增殖、先天免疫和耐药性等。因此，TRIB2在神经系统疾病、自体免疫性疾病及多种癌症中均有参与发生发展。
1989年，比利时科学家首次在骆驼血清中发现了一种独特的抗体，仅由重链组成，称为重链抗体（heavy-chain-only antibodies, HCAbs）。这类抗体分子量约为90 kDa，其恒定区结构域通过二硫键连接，形成可结晶片段（Fc），包含铰链区及二聚化的CH2与CH3结构域。此外，重链抗体还包含两个可变区（VHH，即HCAbs的VH结构域）。纳米抗体（Nanobodies，简称Nb）则是从HCAbs中分离出的VHH。
现有针对精神分裂症的治疗性药物主要靶向阻断多巴胺D2受体和5-羟色胺受体发挥作用，此类药物虽然能缓解幻觉、妄想等阳性症状，却对社交隔离、情感淡漠等阴性症状收效甚微。mGlu2(代谢型谷氨酸受体)作为GPCR家族成员，因其能调节谷氨酸能神经传递而备受关注。临床前研究表明，激活mGlu2可同时改善阳性症状和认知缺陷。但当多个靶向mGlu2的候选药物在临床试验中接连折戟，且制药巨头礼来开发的mGlu2/3激动剂pomaglumetad在III期临床试验中失败后，领域内研究人员开始意识到：对mGlu2作用机制的认知可能存在关键缺口。
蛋白质功能状态高度依赖翻译后修饰(PTMs)，即向特定氨基酸添加化学基团，进而调控蛋白构象、活性及相互作用。研究表明，超过80%的功能性蛋白质存在PTMs，且许多修饰具动态可逆性，可在秒级响应外界刺激。棕榈酰化作为一种关键PTM，通过硫酯键将棕榈酸连接至半胱氨酸残基，调控蛋白质膜定位与稳定性，其异常与癌症、神经退行性疾病及心血管疾病密切相关。然而，传统研究手段（如突变法、广谱抑制剂）难以实现时空特异性调控。