作为肿瘤领域的核心创新药，JSKN016的临床突破，直观印证了纳米抗体的巨大价值。JSKN016是一款靶向HER3与TROP2的双抗ADC，对比JSKN016与现有治疗方案，这款创新药的核心优势，离不开纳米抗体的赋能——其HER3结合域采用高亲和力纳米抗体设计，搭配低亲和力TROP2结合域，既保证了肿瘤靶向精准性，又降低了口腔黏膜炎等在靶毒性，其对HER3和TROP2的亲和力分别达到1.233E-9和2.854E-9，展现出优异的靶向性能。目前，JSKN016除了TNBC（三阴性乳腺癌）的III期临床，还在开展针对非小细胞肺癌、胃癌等癌种的多项II期临床研究，进一步拓展纳米抗体赋能ADC药物的应用边界。
靶点介绍
TROP2（滋养层细胞表面抗原2）：是一种跨膜糖蛋白，属于细胞表面抗原，在正常组织中低水平表达，而在三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中呈现高表达状态，且其表达水平与肿瘤分期、侵袭性及患者生存率密切相关。TROP2可通过激活PI3K/Akt、MAPK等信号通路，调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移，同时其可介导药物内吞，是ADC药物的理想靶点。传统抗体靶向TROP2时易出现脱靶毒性，而纳米抗体可精准识别TROP2特异性表位，结合后高效介导ADC药物内吞，在提升肿瘤杀伤效率的同时，降低对正常组织的损伤，成为TROP2靶向药物优化的核心方向[1]。
HER3（人表皮生长因子受体3）：是表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之一，属于跨膜酪氨酸激酶受体，广泛表达于多种正常组织，但其在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌等多种恶性肿瘤中存在异常高表达或激活。HER3本身激酶活性较弱，主要通过与EGFR、HER2等家族成员形成异源二聚体，激活PI3K/Akt等下游信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和转移[3]，同时参与肿瘤细胞对靶向治疗、化疗的耐药过程。由于HER3在肿瘤进展中的关键作用，且其异常表达与患者不良预后相关[4]，成为肿瘤精准治疗的重要靶点，而纳米抗体凭借高亲和力、强特异性的优势，可精准结合HER3抗原表位，阻断其信号传导，为HER3靶向药物研发提供了新路径。
药物结构和作用机制
药物结构：
JSKN016是利用单域抗体和双抗平台开发的靶向TROP2和HER3双抗，通过糖基定点偶联获得DAR4的均一稳定的ADC。
作用机制：
JSKN016药物与TROP2或HER3阳性癌细胞表面的受体结合后，通过内吞作用进入细胞内部。进入细胞后，药物经过早期内体、晚期内体，最终到达溶酶体。由于使用了可裂解连接子，在溶酶体等酸性或酶解环境下，连接子断裂，有效载荷（TOPi，即拓扑异构酶I抑制剂）被释放到癌细胞内。释放的TOPi 进入细胞核，抑制拓扑异构酶I的活性，干扰DNA复制，从而诱导阳性癌细胞凋亡。药物在TROP2或HER3阳性癌细胞内释放的TOPi，能够穿透细胞膜，扩散到周围的抗原阴性癌细胞（即不表达TROP2或HER3的癌细胞）。这些阴性癌细胞虽然没有被抗体直接靶向，但会被扩散的毒性载荷杀伤，同样发生凋亡。
纳米抗体的应用
Novamab Biopharma：一种Trop-2纳米抗体抑制剂药物，目前全球最高研发状态为药物发现，作用机制： Trop-2抑制剂（肿瘤相关钙信号传感器2抑制剂）。纳米抗体具有组织穿透性强、内吞效率高、免疫原性低等优势，在ADC构建中具有巨大的潜力。
HuNbTROP2‑HSA‑MMAE: 是一款靶向 TROP2 的纳米抗体偶联药物，用于治疗 TROP2 阳性胰腺癌。该药物采用抗 TROP2 纳米抗体融合人血清白蛋白（HSA），偶联 MMAE，DAR=1。与传统抗体相比，纳米抗体带来明显优势：对 TROP2 亲和力高、结合特异性强；内化极快，5 小时内高效内吞入肿瘤细胞；可顺利转运至溶酶体释放毒素，通过 caspase‑3/9 通路诱导凋亡；体内药效显著：0.2、1 mg/kg 剂量即表现强效抑瘤，5 mg/kg 可清除肿瘤，在胰腺癌模型中展现优异抗肿瘤活性，极具临床开发潜力[6]。
意义和展望
JSKN016及上述纳米抗体药物研发进展，充分证明了纳米抗体正成为创新药研发的核心赋能者。其高亲和力、强穿透性、低毒性的优势，已在肿瘤领域得到有力验证，而我们纳博生命相关平台的技术加持，更推动纳米抗体从科研工具加速向临床应用转化，为更多创新药的研发注入新动力，助力破解各类疾病治疗瓶颈。随着纳米抗体技术的不断成熟，以及纳博生命等平台的持续赋能，未来将有更多像JSKN016这样的创新药走向临床，TROP2、HER3纳米抗体相关药物管线也将持续扩容，为肿瘤等疾病患者带来新的治疗希望，推动医药行业进入纳米抗体赋能的全新发展阶段。
参考文献
[1] Xu C, Zhu M, Wang Q, Cui J, Huang Y, Huang X, Huang J, Gai J, Li G, Qiao P, Zeng X, Ju D, Wan Y, Zhang X. TROP2-directed nanobody-drug conjugate elicited potent antitumor effect in pancreatic cancer. J Nanobiotechnology. 2023 Nov 6;21(1):410. doi: 10.1186/s12951-023-02183-9.
[2] Yao L, Chen J and Ma W (2023) Decoding TROP2 in breast cancer: significance, clinical implications, and therapeutic advancements. Front. Oncol. 13:1292211.
[3] Gao L, Zhang Y, Feng M, Shen M, Yang L, Wei B, Zhou Y, Zhang Z. HER3: Updates and current biology function, targeted therapy and pathologic detecting methods. Life Sci. 2024 Nov 15;357:123087.
[4] Muzi A, Arriga R, Bulfaro G, Fata F, Costanzo A, Chiarini V, Cappelletti M, Ferrara FF, Bucci F, Montemiglio LC, Savino C, Marra E, Ciliberto G, Aurisicchio L, Vallone B, Roscilli G. Novel Humanized Anti-HER3 Antibodies: Structural Characterization and Therapeutic Activity. Antibodies (Basel). 2025 Oct 6;14(4):84.
[5] Haikala HM, Jänne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4465. Epub 2021 Feb 19.
[6] Xu C, Zhu M, Wang Q, Cui J, Huang Y, Huang X, Huang J, Gai J, Li G, Qiao P, Zeng X, Ju D, Wan Y, Zhang X. TROP2-directed nanobody-drug conjugate elicited potent antitumor effect in pancreatic cancer. J Nanobiotechnology. 2023 Nov 6;21(1):410.
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