DLL3：小细胞肺癌的 “专属靶标”，破解神经内分泌肿瘤治疗困境

1. 靶点结构与生物学特性

DLL3（Delta-like ligand 3）是 Notch 信号通路的抑制性配体，属于单次跨膜蛋白，其结构包含胞外结构域（含多个表皮生长因子样重复序列）、跨膜区和胞内结构域。与其他 Notch 配体不同，DLL3 主要定位于细胞表面，在胚胎发育阶段参与神经内分泌组织分化，而在健康成人组织中几乎不表达。在小细胞肺癌（SCLC）中呈现高度特异性表达——96% 的 SCLC 患者肿瘤细胞表面高表达 DLL3，这种 “肿瘤特异性高表达+正常组织低表达” 的特性，让 DLL3 成为理想的精准治疗靶点^[1]，既可以实现肿瘤细胞的精准打击，又能最大限度降低脱靶毒性。

2. 作用机制与疾病关联

• 作用机制：DLL3 在肿瘤发生发展中扮演双重角色：一方面，它通过抑制 Notch 信号通路，维持肿瘤细胞的神经内分泌表型，促进肿瘤增殖、侵袭和转移；另一方面，DLL3 的表达与小细胞肺癌的耐药性密切相关，化疗和免疫治疗耐药的患者中，DLL3 阳性率显著升高。
• 相关疾病：对于小细胞肺癌患者而言，DLL3 的存在几乎是 “致命信号”：广泛期小细胞肺癌患者的 5 年生存率不足 5%，传统化疗和免疫治疗的中位无进展生存期仅为 4-6 个月，且缺乏有效的后线治疗方案。而 DLL3 的发现，打破了这一僵局 —— 靶向 DLL3 的药物可以通过不同机制精准杀伤肿瘤细胞，且不受 PD-L1 表达水平影响，为 PD-L1 阴性或免疫治疗失败的患者提供了新的治疗选择。

• T 细胞衔接器（BiTE）：如 Obrixtamig，一端结合肿瘤细胞表面的 DLL3，另一端结合 T 细胞上的 CD3 受体，通过 “分子桥梁” 将 T 细胞拉向肿瘤细胞，激活 T 细胞释放细胞毒性物质，直接裂解肿瘤细胞。这种机制不依赖抗原呈递，能快速启动免疫杀伤，对高表达 DLL3 的肿瘤细胞具有强效杀伤作用。
• 抗体药物偶联物（ADC）：再鼎医药的 DLL3  ADC，以抗 DLL3 抗体为 “导航系统”，偶联强效细胞毒性载荷，当抗体结合肿瘤细胞表面的 DLL3 后，被细胞内吞并释放载荷，通过破坏 DNA 或抑制拓扑异构酶，诱导肿瘤细胞凋亡。

纳米抗体：抗体药物研发的 “下一代利器”，解锁 DLL3 靶点新潜力

DLL3 赛道的全球竞逐（纳米抗体药物）

• Gocatamig（MK-6070/HPN328）：Gocatamig 是由默沙东旗下 Harpoon Therapeutics 研发的一款三特异性纳米抗体融合蛋白，药物借助纳米抗体高亲和力、高组织穿透性的特点，一端靶向结合小细胞肺癌等肿瘤细胞表面的 DLL3，一端招募并激活 T 细胞实现对肿瘤的定向杀伤，主要用于治疗小细胞肺癌及神经内分泌肿瘤，是一款依靠免疫机制发挥抗肿瘤作用的纳米抗体药物，现处于临床1/2期。
• ABD-147：ABD-147 是 Abdera Therapeutics 开发的靶向 DLL3 的 α 放射性核素偶联纳米抗体药物，以纳米抗体作为精准靶向载体，利用其体积小、肿瘤穿透性强、结合特异性高的优势，将偶联的 α 核素 ²²⁵Ac 精准递送至表达 DLL3 的小细胞肺癌及大细胞神经内分泌癌部位，在强效杀伤肿瘤的同时减少对周围正常组织的损伤，属于纳米抗体介导的精准放射治疗药物，现处于临床1期。

纳米抗体在 DLL3 靶向疗法中的潜在价值

在 DLL3 靶点研发中，纳米抗体的优势尤为突出：

• 构建新一代 DLL3/CD3 双抗：利用纳米抗体的模块化特性，可快速构建高亲和力的 DLL3/CD3 双特异性分子，相比传统单抗双抗，具有更高的肿瘤穿透性和更低的免疫原性，能更高效地招募 T 细胞杀伤肿瘤细胞[6]。
• 优化 DLL3 ADC 药物：以纳米抗体作为 ADC 的 “导航臂”，可提升药物在肿瘤组织的分布，减少在正常组织的非特异性结合，同时更高的稳定性能降低载荷在循环中的脱落，提升药物的安全性和治疗窗口[7]。
• 拓展联合疗法空间：纳米抗体可同时偶联多个功能模块，如靶向 DLL3 的同时携带免疫激活信号，或结合两种不同的细胞毒性载荷，实现多机制协同作用，进一步增强抗肿瘤效果[8]。

意义和展望：从靶点突破到技术革新，DLL3 疗法的未来已来

从靶点发现到药物落地，抗体药物研发的每一次突破，都离不开技术平台的支撑。纳博生命将持续深耕纳米抗体技术，以高效、专业的研发服务，助力药企攻克难成药靶点，共同推动肿瘤精准治疗的革新。

参考文献

[8]Li X, et al. Orchestrating NK and T cells via tri-specific nano-antibodies for synergistic antitumor immunity. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2025; 13(5): e007892.

武汉纳博生命科技有限公司是由武汉产业创新发展研究院牵头成立建设的纳米抗体产业平台。在武汉生物城精准医疗产业基地拥有占地面积达1400㎡的自主实验室，并在武汉左岭与黄冈团风分别建立了符合实验动物标准的羊驼实验基地与转运基地，目前基地在饲养的羊驼共200余头，可为科研机构及抗体药物研发企业提供“零免疫背景”保障的羊驼免疫服务。

纳博生命专注于纳米抗体的研发、改造与应用，致力于打造产学研一体化的实验公共服务平台。公司已建成覆盖抗原制备（多肽、蛋白及 RNA）、抗体发现与工程化改造、生物学功能验证与筛选的全链条技术平台。其中 RNA 抗原包含经序列与结构优化、适用于羊驼免疫的 RNA 产品。依托自主 NabLib® 平台，公司采用 pDual 改进型双功能噬菌体展示技术，在保留传统噬菌体展示高效开发优势的同时，可无缝衔接哺乳动物细胞高效表达，显著提升问题分子的筛除效率；其 NabLib® 哺乳动物细胞展示技术，既能提高抗体分子可开发性，又可灵活选择筛选构型，为下游抗体应用与检测提供可靠保障。公司通过多平台协同互补，为药企及科研院所提供灵活高效的抗体发现与改造服务，助力创新药物与诊断试剂研发。

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