全球首款抗IL-25抗体药物XKH001临床突破与纳米抗体的未来展望

IL-25 靶点：结构生物学视角下的炎症 “开关”

结构

白细胞介素25（Interleukin-25，IL-25），又称IL-17E，是IL-17细胞因子家族的重要成员。其基因定位于人类14号染色体（14q11.2），在结构上，IL-25呈现出经典的半胱氨酸结折叠模式，通过保守的半胱氨酸残基形成分子内二硫键，维持蛋白的空间构象稳定性。与其他家族成员不同的是，IL-25采用同源二聚体形式发挥功能，两个单体通过疏水相互作用紧密结合，形成“蝴蝶状”的空间构型。

复合物形式

受体复合物的组装机制是IL-25信号激活的关键。IL-25通过两步结合模式形成功能性信号复合物：首先高亲和力结合IL-17RB（又称IL-17BR）亚基，形成二元复合物；随后招募IL-17RA亚基作为共受体，最终形成2:2:2的 IL-25–IL-17RB–IL-17RA三元信号复合物。晶体结构解析显示，IL-17RA如同两个“翅膀”附着在二元复合物的两侧，这种独特的空间排布为下游信号转导提供了结构基础。

图1 IL-25–IL-17RB–IL-17RA三元信号复合物（数据来源Wilson SC, et al. Nature, 2022, 609: 622-629）

信号通路

信号转导层面，受体复合物形成后，通过胞内段的SEFIR结构域招募衔接蛋白Act1，进而激活TRAF6泛素化酶，最终启动NF-κB和MAPK两条经典炎症信号通路。这一信号轴的激活，直接驱动Th2型免疫反应的级联放大，成为多种炎症性疾病的核心致病机制。

图2 IL-25的信号通路（数据来源Borowczyk J, et al. J Allergy Clin Immunol, 2021, 148: 40-52）

嗜酸性表型慢性阻塞性肺疾病（COPD）的关键上游调控因子

COPD

COPD 作为全球第三大致死性疾病，约15%-40%患者呈现嗜酸性粒细胞表型。IL-25作为上皮源性警报素，是肺部损伤的“第一响应者”：当气道受到香烟烟雾、污染等有害刺激时，由簇细胞分泌释放，通过激活ILC2和Th2细胞启动炎症级联反应。

致病机制

致病机制包括四层，直接诱导IL-4/IL-5/IL-13分泌、驱动嗜酸性粒细胞招募、介导气道重塑、与IL-33/TSLP形成正反馈放大炎症。临床数据证实，COPD患者IL-25水平与嗜酸性粒细胞计数、肺功能下降、急性加重频率显著正相关。

XKH001 作为全球首个进入II期临床的抗IL-25抗体，通过特异性阻断IL-25信号通路，为嗜酸性表型COPD患者提供了全新的靶向治疗策略。

纳米抗体：下一代抗体药物的技术革命

XKH001的临床突破，再次验证了细胞因子靶向治疗的巨大潜力。然而，传统单克隆抗体在肺部疾病治疗中仍面临诸多挑战：组织穿透能力有限、难以识别隐蔽表位、生产工艺复杂、给药途径受限等。而纳米抗体（Nanobody）技术的兴起，正在从根本上重塑抗体药物的研发范式。

纳米抗体（Nbs）是从骆驼科（Camelidae）科以及软骨鱼类中仅重链IgG抗体中提取的抗体片段。其独特的结构和功能特性，使其成为诊断和治疗领域的有前景工具^[1]：

• 超强组织穿透：仅由重链可变区构成，尺寸约2.5×4 nm，可深入传统抗体无法到达的组织微环境，有效穿透肺部粘液层实现深层靶点覆盖。
• 隐蔽表位识别：长CDR3环形成指状突起，深入酶活性口袋、受体凹槽及病毒隐蔽位点，能识别IL-25二聚体构象表位及GPCR胞内活化构象^[2]。对于IL-25这类细胞因子，纳米抗体能够识别其二聚体界面的构象表位，实现更高效的中和活性；对于GPCR等多次跨膜靶点，纳米抗体更是目前唯一能有效识别其胞内构象的抗体形式[2]。
• 极端条件的稳定：纳米抗体缺少传统抗体的疏水核心，通过分子内二硫键和氢键网络维持构象，耐受60℃高温、pH 2-11极端环境，支持室温储存及吸入制剂开发。
• 灵活的工程化改造：结构简单便于基因改造，可构建多价/双特异性分子实现多靶点协同，也可与Fc融合延长半衰期并赋予ADCC效应功能^[3]。这种模块化设计能力，使纳米抗体成为下一代多靶点药物的理想载体。
• 低成本规模化生产：纳米抗体可在大肠杆菌/酵母中高效表达，产量达g/L级别，生产成本仅为传统单抗的1/10-1/5，显著提升药物可及性。

结语

        XKH001的II期临床启动，标志着IL-25靶点从基础研究走向临床应用的关键跨越。而纳米抗体技术的成熟，则为这一领域的下一代药物开发打开了无限可能。作为专注于纳米抗体技术的创新企业，纳博生命始终坚信：下一代抗体药物的突破，不仅在于新靶点的发现，更在于技术平台的革新。从IL-25到更广阔的呼吸疾病领域，从单靶点阻断到多靶点协同，从全身给药到局部精准递送，纳米抗体正在以其独特的结构优势和工程化灵活性，重新定义抗体药物的研发边界。我们有理由相信，随着技术的不断进步，纳米抗体将为COPD、哮喘、肺纤维化等众多呼吸疾病患者带来更有效、更安全、更可及的治疗选择，真正实现“让每一次呼吸都自由”的医学愿景。在这个抗体药物的黄金时代，纳米抗体不仅是一项技术突破，更是一种全新的治疗哲学——用最小的分子，创造最大的医学价值。

参考文献

[1] Alexander E, Leong KW. Discovery of nanobodies: a comprehensive review of their applications and potential over the past five years. J Nanobiotechnology. 2024 Oct 26;22(1):661. doi: 10.1186/s12951-024-02900-y. PMID: 39455963; PMCID: PMC11515141.

[2] Breton B, et al. Finding the Perfect Fit: Conformational Biosensors to Determine the Efficacy of GPCR Ligands. Pharmacol Rev. 2022; 74(3): 858-882.

[3] Schmitz N, et al. Nanobody-Fc constructs targeting chemokine receptor CXCR4 potently inhibit signaling and CXCR4-mediated HIV-entry and induce antibody effector functions. J Antibiot. 2018; 71(9): 799-809.

       武汉纳博生命科技有限公司是由武汉产业创新发展研究院牵头成立建设的纳米抗体产业平台。在武汉生物城精准医疗产业基地拥有占地面积达1400㎡的自主实验室,并在武汉左岭与黄冈团风分别建立了符合实验动物标准的羊驼实验基地与转运基地,目前基地在饲养的羊驼共600余头,可为科研机构及抗体药物研发企业提供“零免疫背景”保障的羊驼免疫服务。

       纳博生命专注于纳米抗体开发、改造与应用，致力于构建产、学、研一体化的实验公共服务平台。现拥有从抗原制备(多肽、蛋白及RNA)，到抗体发现和抗体工程，再到生物学功能验证/筛选的全链路技术平台。其中RNA抗原包括针对羊驼进行RNA结构和序列优化的RNA；抗体发现与抗体工程服务采用噬菌体展示、RNA以及哺乳动物细胞展示在内的多种技术路线。通过多平台的交叉互补为药企及科研院所提供灵活的抗体发现及改造服务，助力药物试剂的研发。

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