前沿突破｜纳米抗体重塑双特异性T细胞免疫治疗，解锁肿瘤靶向治疗新维度

近期发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的重磅研究，充分验证了纳米抗体在高端创新免疫药物中的不可替代价值。研究团队基于纳米抗体成功研发出全球首创的TCR模拟型双特异性纳米抗体T细胞衔接器（TCRm Bi-NbTE），开创性实现了胞内肿瘤抗原的精准靶向治疗，填补了传统抗体药物的技术空白。

纳米抗体：解锁胞内抗原的核心关键，碾压传统抗体架构

该研究核心优势完全依托纳米抗体独特的分子特性实现，是传统scFv架构无法复刻的创新突破。

结构稳定、易工程化改造：

纳米抗体仅保留重链可变区，规避了传统抗体VH-VL结构错配、易聚集降解的问题，可通过原核体系高效表达，纯度高、批次稳定性强，大幅降低药物生产与产业化难度。SDS-PAGE与Western Blot实验结果证实，TCRm Bi-NbTE纳米抗体蛋白表达纯度超90%，蛋白结构均一、无明显聚集降解，验证了纳米抗体优异的可溶性与可表达性。（见图1 c,d,f,g）

靶点范围全面拓宽：

依托TCR模拟型纳米抗体，可精准识别肿瘤细胞表面pMHC复合物，靶向WT1、GPC3等传统抗体无法触及的胞内肿瘤抗原，极大拓展了肿瘤可靶向靶点库，覆盖更多难治性肿瘤。通过分子建模证实纳米抗体可精准结合HLA-A2/WT1、HLA-A2/GPC3 pMHC复合物。流式结合实验证明其仅特异性结合对应抗原阳性肿瘤细胞，可精准识别胞内抗原递呈的肿瘤特异性靶点。（见图1 a,b,e,h,i）

 

图1  TCRm Bi-NbTE的生成与表征

靶向精准、安全性极高：

可特异性识别HLA-A2限制性肿瘤抗原复合物，仅精准裂解阳性肿瘤细胞，不损伤正常细胞，在动物模型中无明显毒副作用，解决了传统免疫药物脱靶毒性的痛点。体外杀伤实验证实其对无关抗原细胞无脱靶裂解活性。体内动物实验小鼠体重、肝肾功能、炎症因子均无异常，无治疗相关毒副作用，靶向安全性优异。（见图2、图3）

图2  TCRm Bi-NbTE介导了体外对pMHC复合物靶细胞的T细胞特异性细胞毒性

强效激活抗肿瘤免疫：

双特异性纳米抗体可同时结合T细胞CD3ε靶点与肿瘤特异性pMHC复合物，高效招募、激活T细胞，促进T细胞增殖、浸润与免疫因子释放，在CDX、PDX多种动物模型中显著抑制肿瘤生长、延长生存期，展现出极强的体内抗肿瘤活性。实验显示该纳米抗体可显著上调T细胞激活标志物CD25、CD69，促进T细胞增殖与IFN-γ、IL-2分泌；体内模型显著提升肿瘤内T细胞浸润、抑制肿瘤增殖凋亡，有效延长荷瘤小鼠生存期。（见图3，图4，图5）

图4  TCRm Bi-NbTE诱导T细胞活化和效应蛋白功能

图5  TCRm Bi-NbTE通过增强抗肿瘤反应促进肿瘤内T细胞功能

应用前景：纳米抗体成为下一代免疫药物黄金载体

该研究充分证实，全纳米抗体构建的双特异性T细胞衔接器，相较于传统BiTE、ImmTAC等药物，具备模块化、可快速迭代、适配性广的核心优势。其灵活的改造特性，可快速适配各类胞内抗原、新生抗原靶点，不仅适用于肝癌、卵巢癌、白血病等多种实体瘤与血液瘤治疗，还可通过半衰期改造、多价改造、联合改造等方式持续优化成药性，是未来肿瘤精准免疫治疗的核心发展方向，商业化与临床转化潜力巨大。研究机制模式图（图6）完整验证了该纳米抗体药物模块化设计原理、T细胞重定向杀伤机制，证明该平台可通用适配各类pMHC胞内靶点，具备极强的平台通用性与可拓展性。

不止于肿瘤免疫领域，纳米抗体凭借小分子尺寸、高稳定性、高特异性、易修饰、高穿透性的综合优势，已广泛覆盖自身免疫病、炎症疾病、诊断试剂、靶向递送等多个赛道，逐步替代传统单抗，成为生物医药创新研发的核心热点。

图6  TCRm Bi-NbTE平台及其治疗机制

        武汉纳博生命科技有限公司是由武汉产业创新发展研究院牵头成立建设的纳米抗体产业平台。在武汉生物城精准医疗产业基地拥有占地面积达1400㎡的自主实验室,并在武汉左岭与黄冈团风分别建立了符合实验动物标准的羊驼实验基地与转运基地,目前基地在饲养的羊驼共600余头,可为科研机构及抗体药物研发企业提供“零免疫背景”保障的羊驼免疫服务。

       纳博生命专注于纳米抗体开发、改造与应用，致力于构建产、学、研一体化的实验公共服务平台。现拥有从抗原制备(多肽、蛋白及RNA)，到抗体发现和抗体工程，再到生物学功能验证/筛选的全链路技术平台。其中RNA抗原包括针对羊驼进行RNA结构和序列优化的RNA；抗体发现与抗体工程服务采用噬菌体展示、RNA以及哺乳动物细胞展示在内的多种技术路线。通过多平台的交叉互补为药企及科研院所提供灵活的抗体发现及改造服务，助力药物试剂的研发。

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