这些内源性逆转录病毒(ERV)序列通常不影响疾病的产生,且大部分被认为是无用DNA,但其中也有一些具有重要的功能作用。如合胞素(syncytin),这是一种形成胎盘所必不可少的蛋白质[1]

        此外,内源性逆转录病毒被发现对干细胞调控有着惊人的作用。其中一种被命名为HERV-H的内源性逆转录病毒在学界内被认为大约在2500万年前感染人类祖先,并可能是决定人类胚胎干细胞(ES细胞)多能性的重要因素。它一般优先表达于人体ES细胞当中,当其RNA表达水平在ES细胞中减少时,该细胞形态会转变为纤维细胞样[2]。此类研究结果表明内源性逆转录病毒对于人体干细胞的多能性有必不可少的作用。

nblst anticancer erv text part 2

        早些时候,由桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所(Sanford Burnham Prebys,SBP)的科学团队发表于Cell期刊中的《FBXO44 promotes DNA replication-coupled repetitive element silencing in cancer cells》文章中提出病毒模拟应答机制(viral-mimicry),该技术利用内源性逆转录病毒的激活来欺骗人体,并发出需要针对肿瘤细胞进行免疫反应的指令。

        另一个研究方向中,学者们在多种癌症的研究案例中发现异柠檬酸脱氢酶(IDH)的突变是一种常见的致癌突变。在正常状态下IDH所产生的代谢物(α-酮戊二酸)为细胞代谢提供能量,但在突变之后所产生的代谢物是一种致癌代谢物:2-羟基戊二酸(2HG)。这种代谢物不参与主要代谢,但会在细胞中不断堆积直至整个代谢生理过程失控而促进肿瘤生长。

        近期,麻省总医院及博德研究所等机构的研究团队在针对IDH1抑制剂的研究中发现,该抑制剂同样利用病毒模拟应答机制(viral-mimicry)让人体面对癌细胞时启动免疫反应。

        当IDH1抑制剂存在时,其肿瘤细胞的DNA去甲基化而使得内源性逆转录病毒(ERV)被激活。由于ERV的激活使双链DNA不断累积,在此情况下原本被沉默的cGAS也被重新激活并开始激活释放干扰素基因刺激因子(STING)信号并开启抗病毒I型干扰素。除此以外,IDH1抑制剂还可提高肿瘤细胞对干扰素-γ的敏感性达成更好的抗癌策略。

 

nblst anticancer erv text part 3

IDH1抑制剂机制示意图[4]

 

        此类病毒模拟应答机制抗癌策略的药物研发已有多种上市,其中IDH1靶向疗法的临床研究管线中也有绝大部分已进入2-3期阶段。

        而在靶向药领域,纳米抗体作为新生代的靶向载体同样拥有无法替代的研发潜力。其靶向能力及活性也许可以与病毒模拟应答机制结合为新的抗癌策略达成更好的疗效。

        纳博生命专注于纳米抗体的开发、改造与应用,拥有符合实验动物标准的羊驼繁育基地与独立实验基地。致力于构建产、学、研一体化的实验公共服务平台。希望能为广大生物科研机构、医药研发企业和创新团队提供更专业、性价比更高的实验服务。欢迎各方研发人员与我们交流联系。


参考文献:
[1]Paleovirology of 'syncytins', retroviral env genes exapted for a role in placentation. Philos Trans R Soc LondB Biol Sci.  2013 Aug 12; 368(1626): 20120507. doi: 10.1098/rstb.2012.0507. )。
[2] The retrovirus HERV H is a long noncoding RNA required for human embryonic stem cell identityNature  Structural & Molecular Biology 21, 423–425 (2014)  doi:10.1038/nsmb.2799,Published online 30 March 2014)
[3] FBXO44 promotes DNA replication-coupled repetitive element silencing in cancer cells
Crossref DOI link: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.042
[4] Meng-Ju Wu et al, Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl6173