人们在现代生活中所摄入的营养成分超远人体所需，乃至于肥胖及糖尿病等疾病高发，对人体健康及公共卫生系统带来严重危害。临床上对于肥胖、糖尿病发生可能性以及糖尿病的治疗过程中一直以糖化血红蛋白（HbA1c）作为关键检测指标，它是血液内的葡萄糖与血红蛋白结合体。糖化血红蛋白家族由HbA1a、HbA1b、HbA1c组成，其中HbA1c占约70%。HbA1c结构较稳定，血糖水平短暂波动无法影响它的生成，使其在血液中的含量能够保持稳定水平，因此以HbA1c为参考的血糖监测结果可反映人体在过去8~12周的血糖平均水平[1]。
最近，由哥本哈根大学Zachary Gerhart-Hines的团队发表于Nature的研究中指出，NK2R的表达与HbA1c水平高度相关。该团队对超过38万的欧洲血统个体数据研究中发现，一些与HbA1c有关的变异基因会使NK2R表达量上升，这些变异基因携带者体内的NK2R表达水平显著高于其他人群，且肥胖率及脂肪占比更低，这一数据进一步说明了NK2R在能量摄入及代谢调控方面起到关键作用。
在研究中，科研人员对肥胖模型小鼠注射了一种NK2R的天然配体激动剂后发现这些肥胖小鼠体重在短期明显下降，分析结果表明小鼠的能量消耗显著增加，食物摄入下降约20%，且该代谢效应并不依赖于瘦素（Leptin）信号通路。此外，科研人员发现优化后的NK2R激动剂EB1002不仅使小鼠在单次注射后的7天内体重持续下降约15%，还能提高小鼠对胰岛素的敏感性，促进白色脂肪组织摄取葡萄糖，且能激活下丘脑弓状核和室旁核神经元来抑制因瘦素或黑皮质素4受体缺失引起的高食欲状态。这个结果表明该靶点可能在抗肥胖领域中，远比合并糖尿病的肥胖具有更广泛的应用前景。
长效NK2R激动剂的开发设计
在后续针对糖尿病的研究中，科研人员对2型糖尿病和肥胖的猕猴模型进行了深入研究。结果表明，NK2R激动剂可显著降低猕猴体重约8%、血糖降低约15%、甘油三酯降低约25%、胆固醇降低约20%。该数据证明通过激活NK2R能够显著提升胰岛素敏感性、降低血糖水平以及减少甘油三酯和胆固醇的含量，改善胰岛素抵抗。在为期12周的研究中，猕猴未引起明显不良行为变化或中枢神经系统副作用[2]。
长效NK2R在猕猴体内的实验结果
近年来，针对肥胖及糖尿病的的药物研究中，以司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽为首的GLP-1受体激动剂受到广泛关注。然而此类药物仍有自身无法避免的缺点，比如因药物刺激胃肠道的神经内分泌细胞，导致胃肠蠕动加快和消化液分泌过度增加而导致的恶心、呕吐和腹泻。
另外，由于GLP-1受体激动剂在减重方面虽有明显的功效，但它在增加能量消耗方面的作用有限。其主要的减重机制是通过减少食欲和延缓胃排空来实现的，而不是直接促进身体的能量代谢。这意味着患者的体重下降可能会在一定程度上达到瓶颈，对于那些需要大幅降低体重或者身体基础代谢率较低的患者来说，这种减重方式可能无法满足他们的期望。
NK2R激动剂主要通过激活下丘脑弓状核和室旁核神经元来抑制食欲，此类方式或有可能导致厌食症及类似症状的发生；其次在过度减重上同样需要更好的优化，NK2R激动剂在短暂停止治疗后再次注射仍然表现出良好的减重效果，这种效果若不加以控制则会导致过度减重而带来不必要的副作用，如严重低血糖等；另外，目前在市面上的GLP-1受体激动剂等针对肥胖及糖尿病的药物基本为每周注射一次，这种用药频率对糖尿病患者而言仍然显得频繁。这些问题在NK2R的药物安全性以及用药优化上仍有待验证和解决。
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