IL-2作为免疫系统的关键调节因子，在免疫治疗领域备受关注，且在多种疾病免疫治疗中具有重要作用。然而其应用面临两大核心挑战，即脱靶效应与毒性与短半衰期。
· 脱靶效应与毒性：IL-2通过结合高亲和力受体IL-2Rα（CD25）激活调节性T细胞（Tregs）和内皮细胞，导致血管渗漏综合征（VLS）及其他剂量限制性毒性。
· 短半衰期：IL-2在体内快速清除，需高剂量给药，进一步加剧副作用。
传统IL-2疗法在各种肿瘤治疗领域中的应用虽然有效，但安全性问题限制了其广泛应用。因此，开发靶向递送IL-2的策略成为研究热点。
由于IL-2存在脱靶效应、激活肿瘤部位抗肿瘤效应细胞不足、血清半衰期短等问题。Beig Parikhani等研究人员通过将突变IL-2（降低CD25亲和力）与抗VEGFR2纳米抗体（3VGR19）融合，开发了新型免疫细胞因子VGRmIL2-IC。研究显示VGRmIL2-IC可选择性地结合VEGFR2阳性肿瘤细胞，提升肿瘤局部IL-2浓度，具有精准靶向能力。且在融合纳米抗体后，IL-2的半衰期（t₁/₂）从1.74小时延长至2.83小时，AUC增加4.6倍，在药代动力学方面得到了强力的优化。此外，体外实验证实，其刺激PBMC增殖、诱导IFN-γ分泌及细胞毒性活性与游离mIL-2相当，同时减少Treg激活风险[1]。
T-lymphocyte（T淋巴细胞）
在IL-2联合疗法中的创新应用中，Hajari Taheri等（2024）利用抗VEGFR2纳米抗体构建第三代CAR-T细胞，通过调整细胞外间隔区长度（IgG1铰链-CH2-CH3 vs. 短铰链），显著增强CAR-T对VEGFR2+肿瘤的杀伤活性。长间隔区设计使细胞因子分泌（IL-2、IFN-γ）和CD107a脱颗粒效率提升60%，为实体瘤治疗提供新思路[2]。
此外， ALK（间变性淋巴瘤激酶）是潜在肿瘤治疗靶点，然而小分子抑制剂治疗存在激酶域易突变产生耐药性问题。研究人员设计的VH20纳米抗体与CD3 scFv融合，构建双特异性TCE，展示出皮摩尔级（EC₅₀=0.01 nM）的肿瘤细胞杀伤活性[3]。类似策略可延伸至IL-2靶向治疗，通过纳米抗体桥接效应细胞与肿瘤细胞，增强局部免疫激活。
研究证明纳米抗体在IL-2的应用领域中具有强大的潜力，如纳米抗体与IL-2融合蛋白可减少系统暴露，降低VLS风险，或是作为“载体”整合放疗、化疗或免疫检查点抑制剂，实现多机制协同。相信，随着纳米抗体工程技术（如人源化改造、多价设计）的成熟，其在IL-2靶向治疗中的应用将更加广泛和成熟。
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