由于TSLP是启动Th2型免疫反应的上皮源性上游细胞因子，其需要与细胞表面的受体复合物（TSLPR和IL-7Rα链）结合才能发挥作用。基于该机制，目前TSLP已成为呼吸系统疾病、过敏性疾病及肿瘤免疫的热门研究靶点。然而，有研究指出，TSLP可帮助调节性T细胞（Tregs）维持功能，同时抑制过度的过敏炎症反应[2]，这揭示了TSLP在免疫平衡中扮演着更为复杂的免疫调节器的角色，该机制将其TSLP的靶向应用研究推向了自身免疫性疾病、代谢性炎症疾病及部分罕见炎症等更为广阔的研究领域，如通过增强Tregs细胞功能来抑制自体反应性T细胞对胰岛β细胞的攻击，达到延缓1型糖尿病进程的可能；在动脉粥样硬化炎症（AS）反应中，TSLP通过促进巨噬细胞泡沫化、Th17/Treg免疫失衡及血小板活化等途径加剧AS斑块形成与血栓发展，为靶向干预AS免疫稳态提供了理论依据。
TSLP的生成、机制及作用靶点[1]
靶向TSLP纳米抗体药物的研发进展
全球范围内的TSLP靶向药物研究及成药进展主要集中在呼吸系统疾病领域，该领域中又以哮喘为主要适应症，其他药物研究进展以慢性阻塞性肺（COPD）、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）等领域居于其次；而肿瘤免疫治疗及自身免疫性疾病治疗领域的成药研究则远低于前者，其他领域的研究均为早期研究。
目前，单克隆抗体技术在TSLP靶向药物中占据主导地位，以Tezepelumab为代表的单克隆抗体已经证明了其在临床应用中的有效性和安全性；而双/多特异性抗体技术代表了TSLP靶向药物的重要技术升级方向，通过同时靶向TSLP和其他关键炎症因子实现协同增效；此外，靶向TSLP的纳米抗体也多有研究，且多为吸入性药物，这种设计除了能兼顾前二者的优势以外，在给药方式上也能极大程度提升局部给药浓度与药物安全性，为TSLP靶向药物开发提供了全新的技术路径。
- Lunsekimig（SAR-443765）：该药物是由赛诺菲研发的一种可同时靶向TSLP/IL-13的双特异性纳米抗体，其分子量约为75 kDa，同时阻断TSLP上游启动机制与IL-13的下游效应，避免单一靶点阻断时的通路代偿，显著降低FeNO等炎症标志物，改善小气道功能，对哮喘、慢阻肺的嗜酸性与非嗜酸性表型均有效；
- CXX168：CXX168为杭州畅溪生物自主研发的一款双价抗TSLP纳米抗体吸入式粉雾剂，其双价结构可提升与TSLP的结合亲和力，并特异性地结合TSLP的受体结合界面，阻止其诱导的TSLPRα/IL-7Rα二聚化，强效抑制下游STAT5的磷酸化，减少PBMC分泌CCL22等趋化因子，抑制了DC介导的Th2型免疫反应。同时，粉雾剂的给药模式可穿透气道黏液层，沉积于细支气管与肺泡，局部高浓度持续阻断TSLP信号，避免全身给药的免疫抑制副作用，适配轻中重度哮喘患者；
- CXX128：同样由畅溪生物研发的另一款药物是可同时靶向TSLP与IL-4Rα的双特异性纳米抗体。该药物可结合TSLP并阻断其受体复合物的形成，抑制DC成熟几Th2型细胞分化，同时结合IL-4Rα的胞外结构域来阻断IL-4/IL-13与IL-4Rα/γc或IL-4Rα/Rα1复合物结合，抑制STAT6磷酸化，减少IgE合成、黏液分泌与气道高反应性，实现炎症启动与Th2核心通路的双重阻断；
- LQ043H：由我国洛启生物自主研发的吸入式TSLP纳米抗体雾化剂可精准识别TSLP的四α螺旋束结构的关键功能区，通过空间位阻效应，竞争性抑制TSLP与受体复合物的结合，阻断JAK1/JAK2-STAT5及p38 MAPK信号通路激活，抑制DC成熟与促炎因子分泌，减少Th2细胞活化与招募的同时降低非Th2通路相关因子释放，可适配全表型哮喘。且该药物经雾化给药，可通过肺部毛细血管实现局部高浓度、低全身暴露的精准阻断机制。目前已进入临床I期；
- Ecleralimab：由诺华研发的靶向TSLP吸入式纳米抗体作用机制于LQ043H、CXX168类似，核心差异在于其优化后FC端可延长肺部半衰期、降低全身清除效率，支持更低给药频率，适配哮喘长期维持治疗；
纳米抗体在TSLP抗体药物研发中的优势
纳米抗体凭借分子量小、组织穿透性强的特性可实现高效穿透气道黏液层等致密组织屏障，且易实现吸入式的局部靶向给药，直接作用于肺部病灶，降低全身毒副作用；其次，纳米抗体易于工程化改造的特性能够快速构建模块化的双/多特异性抗体，如畅溪生物CXX128可同时靶向TSLP/IL-4Rα，同时抑制TSLP和IL-4/IL-13信号通路，实现协同阻断机制；此外，纳米抗体易于生产与有良好的稳定性使其可以大规模生产并能在常温下储存的特性，能显著降低生产成本，在TSLP抗体药物研发中具备传统单抗难以比拟的临床疗效提升与产业化落地价值。
纳博生命拥有的pDual噬菌体展示技术，能够在传统噬菌体展示的高效开发的基础上，无缝连接哺乳动物细胞高效生产，大大提高筛除问题分子的效率；而NabLib®哺乳动物细胞展示技术，不仅可以提升筛选分子的可开发性，还可以灵活地选择抗体的筛选构型，为下游抗体分子的应用和检测提供更好的保障。