研究结果表明这些患者的肿瘤经美国FDA批准的测试确认带有表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变。与单独化疗相比,Rybrevant联合化疗可将疾病进展或死亡风险降低61%,并且还可改善患者的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。
Rybrevant是一种人源化EGFR + c-Met的双特异性抗体药物,早在2021年5月21日就已通过优先审查程序获FDA批准,且在此之前还获得了突破性药物资格,同年12月10日获欧盟批准。2023年10月,强生向我国国家药品监督管理局提交了Rybrevant的首个上市申请,根据中国药物临床试验登记与信息公示平台的信息,目前该药物正在进行各项临床试验,包含治疗EGFR突变NSCLC的3期试验、治疗晚期或转移性实体瘤(包含EGFR突变型非小细胞肺癌)患者的2期试验及治疗晚期或转移性结直肠癌的受试者的1b/2期试验等。
该药物其抗癌作用机制复杂,它可以同时结合EGFR和c-Met的胞外结构,阻断EGFR和c-Met所介导的信号传导,又可引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR/c-Met突变和扩增的肿瘤。
而该药物作用的两个靶向受体EGFR及c-Met在纳米抗体的成药研究方面同样备受关注。
EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的重要跨膜受体,系表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。它由3个不同的结构域组成,包括细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域。研究人员在许多人类癌症细胞中发现EGFR表达异常,如表达水平过高、甚至产生序列突变等。由于EGFR表达差异尤为显著的特征使得研究人员在开发药物时发现通过靶向EGFR的疗法极具潜力[1,2]。
而Rybrevant的另一个靶向受体c-Met(细胞间质上皮转换因子)同为跨膜酪氨酸激酶受体,其可在多种细胞表面进行表达,如在肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞表面存在高表达,且c-Met的高表达与癌症的发展直接相关,加上抗体药物对其靶向性好、副作用小的优势使其在肿瘤靶向治疗中成为重要靶点和检测标志物[3]。
2016年,由68Ga标记的HER纳米抗体被用于乳腺癌HER2表达的评估[4]。2019年,上海第一人民医院核医学科与伦敦国王学院的联合研究使用99mTc标记的PD-L1单域抗体评估PD-L1在非小细胞肺癌患者体内表达,为免疫检查点抗体治疗提供基础。
随着生命科学发展至今,纳米抗体已在肿瘤学领域扮演着重要的角色。通过针对性地识别和定位肿瘤细胞的胞外靶点,如EGFR1/2、VEGFR2、c-Met、CXCR7等[5],纳米抗体实现了高效的肿瘤治疗。其优异的组织渗透性和高度特异性使得纳米抗体能够有效穿透肿瘤组织,与肿瘤细胞发生相互作用。因此,在肿瘤的靶向治疗、免疫疗法和影像学诊断等方面,纳米抗体具有广泛的应用前景。此外,通过载药技术,纳米抗体能够将抗癌药物精确传递至肿瘤细胞内,以提高治疗效果并降低毒副作用。
同时,基于纳米抗体易于改造的特性,科研人员或可发挥自身灵感,以“大胆假设,小心求证”的科研精神提出更为创新且有效的药物研究方案来造福广大患者。
纳博生命专注纳米抗体的改造与应用,也期盼未来有更多基于纳米抗体的肿瘤、神经及自身免疫性疾病治疗药物的出现。