由世卫组织发布的《2022年世界精神卫生报告》中指出：2019年全球约10亿人患有精神健康疾病。在新冠疫情暴发的2020年，全球抑郁和焦虑患者暴增了25%。近十数年来，精神疾病成为了我们常见的高频词之一。这些疾病大多数与慢性压力有关，如焦虑障碍、抑郁障碍、睡眠障碍等。已有研究证明，慢性压力会对免疫系统、大脑神经有造成深远危害，是各类精神疾病的重要诱因之一。当我们长时间处于紧张的状态下，我们的身体会分泌出大量的应激激素，如肾上腺素和皮质醇。这些激素会影响我们的神经系统，使我们感到紧张和不安。
长期的焦虑状态会导致心理和生理上的不适，影响我们的情绪和思维能力，导致我们对生活失去兴趣和动力，产生消极的情绪和思维。不仅影响个人的情绪和心理状态，还会导致身体上的一系列问题，如睡眠障碍加重、食欲改变和心理疲劳等。
这些疾病会给个人的生活带来严重的困扰，影响他们的社交和工作能力。
以往，科研人员在对慢性压力相关的重度抑郁症患者的研究中发现，此类人群的循环系统中促炎细胞因子和白细胞增多。且在对小鼠实验中发现，压力会破坏血脑屏障导致循环蛋白进入伏隔核等区域。科研人员认为是由小胶质细胞所释放的白细胞介素控制了神经元的功能与行为。
在压力作用下，单核细胞堆积于大脑血管中 参考资料[1]
但近期发由美国私立医学院-西奈山伊坎医学院Icahn School of Medicine at Mount Sinai（ISMMS）的研究团队发表于《自然》的文章提出了不同的观点：由骨髓释放到血液中的单核外周免疫细胞在进入大脑的伏隔核后，所释放的蛋白酶会改变神经元功能，最终造成行为改变，表现为抑郁症状。
ISMMS研究人员利用社会心理压力小鼠模型检验慢性压力对不同免疫细胞的影响的实验发现，这些小鼠在长期压力的环境下出现对应激敏感反应，并出现代谢综合征、全身炎症等生理紊乱。在对小鼠循环系统和大脑中的不同免疫细胞亚型进行高维表型分析结果中表现，小鼠血液和大脑中的促炎性单核细胞均存在特异性增加，但小胶质细胞却没有明显增加，也未表现出促炎的特征。
ISMMS研究人员发现对应激产生敏感反应小鼠的循环系统以及进入大脑的单核细胞中，基质金属蛋白酶8（MMP8）的表达均明显增加，此外对重度抑郁症患者的基因表达分析也显示，Mmp8是表达最多的基因之一。
外周循环免疫系统影响神经元功能和行为机制的示意图 参考资料[1]
研究证实，慢性压力导致应激敏感反应小鼠的内皮紧密连接蛋白claudin-5表达下降，血脑屏障通透性增加。借此MMP8可通过已受损的血脑屏障进入大脑，直接浸润伏隔核实质、改变伏隔核的神经生理学，并且调控细胞外间隙的超微结构。最终导致社会奖赏行为的损伤，造成抑郁症状。在对应激敏感小鼠的MMP8进行清除后，其压力诱发的社交回避程度下降，同时它们的伏隔核与细胞外间隙也没有出现不利的变化。
此项研究对慢性压力所带来的抑郁症提供了新的研究方向，对靶向外周免疫细胞分泌的MMP8药物研究提供了新的策略，或可为压力相关的神经精神障碍提供全新疗法。
在过去对于精神疾病的研究中，纳米抗体也贡献出不可小觑的力量。
约翰斯·霍普金斯大学医学院和密歇根大学安娜堡分校的研究人员在对α-突触核蛋白异常折叠形成的路易体的研究中使用改造后的PFFNB2纳米抗体来对其进行分解。
由于纳米抗体极小的分子体积使它们能够轻易穿透血脑屏障进入脑细胞膜，与α-突触核蛋白结合，并分解团块。研究结果表示PFFNB2纳米抗体在结合时表现出极强的准确性与稳定性。PFFNB2纳米抗体在大脑皮层中表达后只攻击α-突触核蛋白团块，且能够在后续过程中阻止α-突触核蛋白重新异常折叠与扩散。
因此我们不妨设想一个利用纳米抗体对MMP8进行靶向药物的研发策略，或许能够为治疗慢性压力相关疾病打开全新的世界。
参考资料：
[1] Cathomas, F., Lin, HY., Chan, K.L. et al. Circulating myeloid-derived MMP8 in stress susceptibility and depression. Nature 626, 1108–1115 (2024).
[2]Mount Sinai study shows that circulating immune cells drawn to the brain during stress can control emotional behaviors. Retrieved Mar. 13, 2024
[3]R. Y B ,Yuqing L ,Ramhari K , et al.α-Synuclein fibril-specific nanobody reduces prion-like α-synuclein spreading in mice[J].Nature Communications,2022,13(1):4060-4060.