哮喘（Asthma）是一种最常见的慢性呼吸系统疾病之一，其的发病机制复杂，异质性强。传统上通常将哮喘分为外源性和内源性两种类型。近年来的研究表明无论是哪一种类型，其病理学改变均与肥大细胞核嗜酸性粒细胞有关，发病过程也均有细胞因子和炎性介质参与。目前对其治疗方式以控制症状、预防发作和改善生活质量为主。
得益于生物药品的研发，目前大多数哮喘患者的病情已得到相对有效的控制和治疗，但大多数生物制剂以注射作为给药方式，无法快速且安全地将药物递送至气道及肺部。现有针对哮喘的靶向治疗药物研发以一列细胞白介素IL-4/5/9/13/31、嗜酸性粒细胞、免疫球蛋白（IgE）等标志物为主[1]。
已获批上市药物共计六款，如靶向IgE的Omalizumab单抗药物、靶向IL-5的Reslizumab单抗药物、靶向IL-4α的Dupilumab单抗等。但此类药物均为注射制剂，无法与吸入给药的快速、无创、吸收迅速等优点相媲美。
吸入式制剂通常具有快速无创给药、通过肺部表面空间及丰富的血管进行快速吸收、减少其他部位暴露量、全身性不良反应低的优势[2]。但传统单抗或片段在吸入式给药的研发进展中并未体现明显的疗效，诺和诺德及诺华公司曾对轻度过敏性哮喘患者开展Omalizumab单抗药物的雾化治疗研究，受试者的血清IgE水平无明显变化，且一名受试者产生了抗Omalizumab的抗体。
相较于传统单抗，纳米抗体结构简单、分子体积小、结合能力强等优势在吸入式给药的研发上展现出更优秀的能力，其组织渗透面积更大、药物聚集更容易、热稳定性更强的优势是传统单抗无法比及的。
随着新冠疫情爆发，许多纳米抗体被开发为吸入式制剂与对抗新冠病毒感染。2022年3月，复旦大学基础医学院研发人员在《细胞》杂志上发表报道了一种全新的抗新冠病毒的广谱特异性纳米抗体，能同时靶向病毒刺突蛋白上的两个表位，可高效地中和包括奥密克戎在内的各种流行毒株。与传统给药方式不同，这种全人源化纳米双抗利用雾化方式给药，形成中位粒径在5μm以下的雾化液滴，且未影响其活性、出现降解或聚集等异常[3]。
在哮喘的治疗药物研发中，我国生物制药企业洛启生物的两款吸入式纳米抗体药物已处于临床I期开发阶段，它们分别是靶向IL-4α的LQ036与靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的LQ043H。这两款纳米抗体药物在研究中均表现出优异的体外阻断活性，在雾化后同样展示出生物活性完整、药物纯度稳定等优势。其中LQ036已完成针对安全性、耐受性。免疫原性及药代动力学的澳洲临床I期研究。此外，LQ043H不仅适应非嗜酸性粒细胞哮喘，且对慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）同样具有治疗作用。
同时，纳米抗体具有易改造、活性高的优势，在与聚乙二醇[4]、人血清白蛋白等结合改造以后可延长其药物在呼吸系统中的停留时间，降低被清除速度、延长药物半衰期可以实现降低给药频率[5，6]。又因为其生产成本比传统抗体更低，或可实现成本远低于传统哮喘药物的治疗方案。
相信在不远的将来，纳米抗体吸入式成药的研究方向上会出现更多的安全有效、便捷经济且不仅能运用于呼吸道疾病的治疗方案。
参考文献：
[1] Shikotra A, Choy DF, Ohri CM, et al. Increased expression of immunoreactive thymic stromal lymphopoietin in patients with severe asthma［J］. J Allergy Clin Immunol, 2012, 129(1): 104-11 e1-9.
[2] Liang W, Pan HW, Vllasaliu D, et al. Pulmonary deliv ery of biological drugs［J］. Pharmaceutics, 2020, 12 (11): 1025.
[3] Li C, Zhan W, Yang Z, et al. Broad neutralization of SARS-CoV-2 variants by an inhalable bispecific single-domain antibody. Cell. 2022;185(8):1389-1401.
[4] Koussoroplis SJ, Paulissen G, Tyteca D, et al. PEGylation of antibody fragments greatly increases their local residence time following deli-very to the respiratory tract［J］. J Control Release, 2014, 187: 91-100.
[5] BAO G，TANG M，ZHAO J，et al. Nanobody：A promising toolkit for molecular imaging and disease therapy［J］. EJNMMI Res， 2021， 11（1）：6. DOI：10. 1186/s13550-021-00750-5.
[6] SALVADOR J P，VILAPLANA L，MARCO M P. Nanobody：Outstanding features for diagnostic and therapeutic applications ［J］. Anal Bioanal Chem，2019，411（9）：1703-1713. DOI：10.1007/s00216-019-01633-4.
