肥胖与诸多急慢性疾病均有关联，对疾病发展的影响巨大、作用直接。一般而言，肥胖导致的主要并发症包括糖尿病、高血压、高尿酸血症、慢性心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肥胖型关节炎及心理疾病等。如心脑血管疾病随着疾病的逐步发展可导致心梗、脑梗甚至死亡^[1]。

       对于儿童而言，肥胖同样会导致动脉粥样硬化、哮喘病的发生。研究发现肥胖和哮喘可能可能具有双向关系的发病机制，因肥胖引起的肺活量低与促炎因子均对哮喘的发病机制起重要作用^[2]。而在孕妇方面，孕前超重或肥胖是引发妊娠糖尿病、高血压的重要因素，且孕前BMI过高也会提高胎膜早破发生率、剖宫产率、产后出血率、新生儿窒息率等等^[3]。

       导致肥胖的因素众多，一般认为肥胖是由遗传因素、环境因素及自身生活习惯等多种原因相互作用引起的慢性代谢性疾病。在现代社会中，常见的肥胖基本是由于日常生活中所摄入的高脂肪、高糖分食物，加上运动缺失导致能量消耗远低于摄入量，最终发展成体内脂肪过度堆积无法正常代谢的体重超常。

       科研人员发现当人体摄入过多的糖分时，则会大幅度提升自身18种内分泌疾病、10种心脑血管疾病、7种癌症及10种其他疾病发生的可能性。证据表明每增加250ml/天含糖饮料的摄入可提升17%的冠心病风险与4%的相关死亡率；每增加25g/天的糖摄入则可增加22%的胰腺癌发病率^[4]。同样，当过多摄入脂肪时也可大幅提升脂肪肝、高脂血症、心血管疾病发生的可能性。

       肥胖症所导致的并发症众多，累及人体多数器官与循环系统等等，危害程度重大且多数为慢性并发症，极易被人忽视。

            心脑血管疾病：

        由长期动脉粥样硬化、高血压等慢性病引起的脑卒中、冠心病等、心梗等；

            代谢性疾病：

        高脂血症、高尿酸血症、高胰岛素血症、糖尿病等；

            内脏病变：

        脂肪肝、胆结石、慢性胆囊炎、胰腺炎等、肾脏代谢紊乱及病变；

            癌症：

        乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌等；

            关节病及其他：

        下肢关节磨损、痛风性关节炎、睡眠呼吸暂停综合症、胎膜早破、胎儿早产或窒息、抑郁症、焦虑症等；

       在健康与美观的因素影响下，各种减肥药物的市场热度一直都居高不下。如奥利司他胶囊通过抑制肠道对甘油三酯的吸收从而挥减肥的作用；注射用甲氨蝶呤可通过抑制细胞DNA合成，阻断细胞分裂从而达到减脂目的；贝伐珠单抗注射液本身属于重组人血管内皮生长因子受体-2抗体，在抑制肿瘤血管生成的同时可调节脂蛋白生成而具有减脂效果。

       而近年来，以胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）作为靶点的药物大受欢迎，其中以诺和诺德研发生产的司美格鲁肽热度最高。该药物是用于治疗二型糖尿病的GLP-1受体激动剂，在促进胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌的同时，可延缓肠胃排空、抑制食欲，并因其可极大程度地避免因血糖降低而导致的低血糖受患者好评。

       该药物在2023年5月公布的OASIS 1研究IIIa期试验结果中表明，司美格鲁肽可有效实现平均17%的体重降幅，并于2024年6月于我国获批可用于长期体重管理而大受欢迎。但当体重减少的比例过大时通常会认为有肌肉损失的迹象产生，而肌肉流失则意味着心脑血管疾病、骨质疏松症等疾病发生几率的增高。因此，此类减重药物也亟需关注因肌肉损失带来的不必要风险。

       近年来的研究表明，ActRII同样可达成良好的减脂目的且能避免过度减重导致的肌肉流失。ActRII即激活素II型受体，其作为转化生长因子-β（TGF-β）超家族的丝氨酸/苏氨酸激酶受体，参与脊椎动物肌肉生长和脂类代谢的调节。

       在脂肪细胞中，激活素通过ActRII进行脂质存储，通过阻断该信号通路可促进脂肪代谢，增强脂肪酸氧化并在白色脂肪组织中产生诱导信号加速能量的消耗，可显著降低脂肪堆积，有效改善血脂状况并预防脂肪肝的形成。而在肌肉细胞中，ActRII受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，通过阻断ActRIIb信号则以抑制肌肉萎缩、增加骨骼肌的质量^[5-7]，人体还可通过肌肉的代谢量进一步消耗脂肪。

       2023年，礼来收购最早由诺华研发的ActRII抑制剂Bimagrumab备受瞩目。Bimagrumab可同时阻断ActRIIa和ActRIIb来达成减重的目的，在一组治疗2型糖尿病合并肥胖的的II期研究结果中显示，受试患者全身脂肪显著降低20.5%，去脂体重增加3.6%，且展现出的副作用较小，这无疑是为减重药物打开新的大门。近日，来凯医药也公布其研发的LAE102 ActRIIa特异性抗体进入肥胖症治疗临床阶段，并全面布局ActRII通路与研发平台。

Bimagrumab对照实验结果^[8]

       另一方向上，科研人员通过抑制或敲除激活素受体样激酶7 (ALK7)同样可达成减脂目的。

      ALK7是转化生长因子-β家族的I型受体，目前已知大量表达于小鼠与人类的脂肪细胞中，在调节脂质代谢和脂肪质量中起重要作用。学者们在对比糖尿病患者与正常人的脂肪细胞中发现，糖尿病患者脂肪细胞中的ALK7的表达量明显增多。在小鼠实验中通过抑制成年小鼠脂肪细胞中的ALK7可明显减少因饮食导致的体重增加与脂肪累积，并一定程度上减小脂肪细胞体积^[9]。

       2024年8月，Arrowhead公司宣布将推进自身研发的用于治疗肥胖和代谢性疾病的产品ARO-ALK7及ARO-INHBE至临床开发阶段，通过抑制这两个靶点均可有效减少脂肪的产生。

       回到治疗肥胖的初衷上，无论是利用哪一个靶点进行药物开发均应保证其安全性。

       早些时候，由上海新培晶医学检验所与上海同济大学同济医院检验医学部等众多科研机构共同设计的纳米抗体（sdAb）融合蛋白everestmab以靶向GLP-1R，其在实验过程中可以有效的降低大鼠HAMO-IR指数，并有效地展现了其安全性，且在实验过程中发现大鼠的胰岛面积与胰腺数量均有所改善。

       而在肥胖症的治疗上，我们同样可以利用纳米抗体低免疫原性的特性来设计新的成药策略以修正或提高药物安全性。

       纳博生命专注于纳米抗体的开发、改造与应用，拥有符合实验动物标准的羊驼繁育基地与独立实验基地。致力于构建产、学、研一体化的实验公共服务平台。希望能为广大生物科研机构、医药研发企业和创新团队提供更专业、性价比更高的实验服务。欢迎各方研发人员与我们交流联系。