研究人员对过往年间全球发表的357份关于头疼的患病报告进行回顾梳理发现全球范围头痛患者中约有14%的人患有偏头痛、26%的人患有紧张性头痛、4.6%的人每月有超过15天以上的时间受头痛影响[1]。全球约有15%的成年人曾经受到慢性头痛的困扰，其中有13.9%的头痛存在慢性化，我国约有800万人因头痛导致长期服药并产生药物依赖。
头痛一般分为原发性头痛、继发性头痛和痛性脑神经病变。原发性头痛即我们常见的头痛类型，包括偏头痛 、紧张型头痛、丛集性头痛等；继发性头痛多见于头颈部外伤、颅颈部血管性因素、颅内疾病、精神疾病或感染等；而脑神经病变一般以颅内神经痛为主[2]。
引起头痛的因素广泛，发病机制复杂。根据温州医科大学发布文章显示，约有25%的偏头疼患者平均每月发作至少2次，持续时间为4~72小时。是15~49岁女性的首要致残原因，男性人群的第二致残原因，是全球第二大常见的神经系统失能性疾病。我国约有1.3亿人受到偏头痛的困扰，偏头痛合并焦虑的比例高达47%。
偏头痛发作时会让人难以集中精力应对生活和工作，并通常伴随恶心、呕吐、畏光畏声等情况，严重时可能会出现视力模糊、眩晕甚至幻听幻觉等症状，与心血管疾病死亡率增加高度相关[3]，甚至对生命健康构成直接威胁。处于长期头痛的环境下会导致身体抵抗力的下降，增加患病风险，同时还会影响患者的心理健康问题增大产生焦虑、抑郁及认知功能障碍等疾病的发作几率。即使是良性类型，频繁或剧烈的头痛也可能影响日常生活。长期的头痛还可能导致情绪问题，如焦虑和抑郁，进而影响心理健康。
而对于头痛的治疗而言，第一次发生头痛或达到中度疼痛以上时就需要就医，以便确认头痛的具体原因。头痛不仅不能忍着，也不能长期地、过度地依赖药物治疗。经过临床数据分析，许多患者在长期依赖性地服用布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药来缓解头痛而诱导了药物性头痛的发生。而另有约38%的偏头痛患者可以从预防性治疗中明显减缓症状。预防性治疗药物通常以抗癫痫药、β受体阻滞剂、抗抑郁药、钙通道阻滞剂等。但此类药物的有效率以及依赖性仍然有待提升。
随着偏头痛发病机制的深入探索，科研人员发现降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）在偏头痛的发病机制中具有重要的作用。研究人员对发作间期的偏头痛患者静脉输注CGRP，能诱发偏头痛样头痛[4]，偏头痛患者在予以药物治疗后CGRP的水平与头痛程度下降水平一致[5]。
CGRP与其受体激活时可激活激活腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase，AC)，因而增加细胞内环腺苷酸( cyclic adenylic acid，cAMP)水平，导致血管平滑肌松弛和血管扩张而引发偏头痛。同时，三叉神经系统释放CGRP进一步引发神经性炎症并增加血管通透性使得炎症物质更容易地渗透至神经组织当中，从而更加严重地加剧了疼痛感和炎症反应。而慢性偏头痛患者长期处于高水平CGRP的环境时，中枢神经会提高痛觉敏感度，患者会更容易感受到疼痛且耐受度更低[6]。
通过研究发现，以CGRP及其受体为靶点的新型药物可阻断偏头痛发病时三叉神经节内的CGRP信号通路，以此预防和终止偏头痛的发作[7,8]，并在临床上表现出良好的耐受性和安全性。目前围绕着CGRP的抗体药物共计有四种，以CGRP受体为靶点的药物有依瑞奈尤单抗(Erenumab)，以CGRP为直接靶点的有瑞玛奈珠单抗(Fremanezumab)、伽奈珠单抗(Galcanezumab)、艾普奈珠单抗(Eptinezumab)。
依瑞奈尤单抗是由诺华和安进共同研发并获得美国FDA批准上市的第一个预防性治疗的CGRP受体IgG2-λ型人源化单克隆抗体药物，在一项临床研究中分析了274例慢性偏头痛（CM）伴有药物过量性头痛（MOH）的患者在连续使用3个月70mg、140mg及安慰剂组的对比案例中，结果显示平均每月头痛天数减少半数及以上的患者分别占比为36%、35%和18%[9]。CGRP单抗如：瑞玛奈珠单抗、艾普奈珠单抗等药物在众多临床试验中同样也表达了明显的治疗效果，并能有效地减轻恶心、呕吐、畏光畏水等症状，因过度依赖药物而产生的药物性头痛的患者也同样可使用CGRP抗体药物进行治疗[10]。另一部分以CGRP为靶点的小分子受体拮抗剂的疗效也同样具有相当的治疗效果。CGRP小分子药物常见的不良反应为便秘、鼻咽炎等，但仍有不足3%的患者因严重不良反应事件需要停药。而CGRP单抗药物均为注射用药，主要不良反应为注射点疼痛、硬结及红疹等不适症状，在长期的临床试验中并未表现出严重的不良反应事件。
目前CGRP类药物对于偏头疼患者的预防效果均比较理想且无重大不良反应事件的产生，但由于研发上市至今的时间仍然较短且对于儿童、青少年、基础病患者等人群的应用研究仍然缺乏，其安全性和药物风险依然需要评测，。加之仍有大部分患者对该药物并未表现出有效敏感性，治疗有效率为26%~42%，我们仍应进一步提升精准用药率，改变成药策略或药物载体来逐步提高治疗有效性。
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