纳米抗体：一种神奇的科研新宠
在科研合作方面，三亚深海化合物资源中心吸引了复旦大学、中国海洋大学等67家科研机构和企业参与鲨源纳米抗体研究，在制备、免疫机制、改造工程等多方面展开深入合作，有力推动了纳米抗体技术的基础研究与创新。
产业合作上，近期默沙东与礼新医药达成独家许可协议，默沙东以折合人民币238亿元的巨款购得礼新医药在研的PD-1/VEGF双特异性抗体LM-299的全球权益，其中抗PD-1部分为纳米抗体。在去年12月，全球首家吸入式纳米抗体药物企业-上海洛启生物获超亿元B轮融资。而回顾过往年间，同样也不乏大型药企对纳米抗体药物研发项目的大宗交易和金融投资，这预示着纳米抗体在疾病诊断及治疗等领域的美好前景。
在近段时间里最引人注目的成果则是南京大学医学院吴稚伟和吴喜林课题组利用工程化改造的纳米抗体融合蛋白实现了HIV病毒100%抑制。该融合蛋白能够在有效抑制病毒感染的同时明显降低了HIV病毒逃逸的可能性。该研究成果为艾滋病治疗带来新希望，若能成功转化为临床应用，可以大幅提升艾滋病人的存活率。
其次，在最近举办的中国食品科学技术学会第二十一届年会中，由中国农科院油料作物研究所的唐晓倩副研究员展示了自研的黄曲霉素自组装纳米抗体检测方法，检出限达到ppb级别，为食品安全的防控提供高效快速的方法。在国内，已有许多以纳米抗体检测黄曲霉素的研究，各项研究均表示纳米抗体的生产、制备成本远低于传统检测方法，而中国农科院油料所的这项研究成果若能应用至市场，将大幅提高我国居民在食品安全领域的保障。
FIRST · 影像学诊断
在疾病诊断方面，基于纳米抗体的成像技术获得了优异的成果。科研人员对纳米抗体进行放射性核素标记，靶向肿瘤细胞或肿瘤微环境中过表达的各种调控蛋白或受体，如68/67Ga或89Zr标记的EGFR抗体7D12，在PET中表现优异，显著提高了肿瘤的检出率。又如Lwin等将近红外荧光IRDye800CW与抗CEA的纳米抗体结合，在静脉注射数小时后的不同时间点对小鼠进行成像，实验显示CEA-Nb-800在注射后15分钟内就能快速成功地标记表达CEA的胰腺癌，并从肾脏快速排泄，而对照组并未显示出明显的定位标记作用[1]。
这种标记后的纳米抗体能够精准地定位到肿瘤部位以及肿瘤边缘，在临床上能够更准确有效地帮助医生更清晰地判断肿瘤的位置、大小和形态等信息，且能更快地被人体代谢，表明了其安全性。
SECOND · 肿瘤疾病治疗
出于纳米抗体亲和力高、体积小、穿透性强的特性，其本身作为药物或药物载体直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，通过多种机制发挥抗肿瘤作用，如阻断肿瘤细胞的生长信号通路、诱导肿瘤细胞凋亡等作用；纳米抗体还可以被开发为抗体偶联药物制剂，利用其精准的靶向能力使药物在肿瘤部位富集，提高药物的疗效，并减少对正常细胞的损害。这种方式能显著降低药物的毒副作用，为肿瘤治疗提供了更安全有效的策略。基于纳米抗体针对肿瘤治疗的研究已非常多，已然证明纳米抗体在肿瘤疾病方面的潜在成药价值。如针对白血病的研究中，科研人员利用mAb 2A2制备了可靶向ROR1胞外Ig-like/FZD的 R12 CAR-T，这种纳米抗体融合蛋白具有高强度亲和力，在针对体内ROR1+B细胞淋巴瘤和体外多种上皮性肿瘤均表现出良好的反应活性。在对其间隔区域进行改造与修饰后可进一步提升对ROR1+阳性肿瘤的识别能力，并扩大了T淋巴细胞的生物学效应[2-4]。
THIRD · 抗艾滋病毒领域的重大突破
长期以来，抗逆转录病毒疗法(ART)在抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)复制方面虽然有一定效果，但也带来了严重副作用和大量耐药病例。如上文所说，南京大学医学院吴稚伟教授、吴喜林课题组从羊驼体内分离出上千个CD4的纳米抗体，其中Nb457抗体在抑制HIV方面展现出巨大潜力。研究团队用Nb457抗体与代表全球117株HIV的假病毒相互作用，发现其广谱性为99.1%，抗病毒活性为pM 级，明显优于现有的HIV中和抗体。
更重要的是，现有的CD4抗体药物Iblizumab只能抑制HIV约80%的活性，且容易导致病毒逃逸，而将Nb457进行工程化改造形成三聚体纳米抗体Nb457-NbHSA-Nb457后，可以100%抑制HIV。并且这种新构型的抗体不仅抗病毒，还不会激活CD4，避免引发机体炎症。在感染了HIV的小鼠体内开展的实验中，使用新构型纳米抗体的小鼠，体内几乎检测不到HIV病毒，也未观察到耐药突变。这表明该纳米抗体是一种极有前途的HIV候选药，对推进HIV的临床治疗意义巨大[5]。
FOURTH · 食品安全检测领域应用
针对各类食品中的致病残留物，纳米抗体检测技术发挥着重要作用。由于目前用于食源性毒素检测的仪器存在成本过高、效率低且针对性单一等问题，无法有效适用于食品检验机构与流通企业。科研人员利用纳米抗体稳定性高、亲和力高、识别能力高、易改造、易表达纯化等特点针对黄曲霉素等多种曲霉菌毒素进行实验。河南工业大学科研人员筛选出的纳米抗体G8-DIG可有效检测黄曲霉毒素，在玉米粉和玉米样品检测实验中回收率高；甘肃农业大学研究团队利用大肠杆菌表达的纳米抗体Nluc-NB26检测性能优异，检测时间短且成本低；以及上文中所提及由中国农科院油料所制备的黄曲霉素检测装置，仅15分钟就可以检测出黄曲霉素的存在。为我国居民饰品安全提供了重大保障[6-7]。
如上，纳米抗体的应用远不止如此。在心脑血管疾病、精神疾病、神经系统疾病及自身免疫系统疾病治疗等等领域的研究中同样取得了显著的成果。尽管目前面临一些挑战，但纳米抗体的巨大潜力不可忽视。我们相信纳米抗体将继续在诸多领域中发挥重要作用，为人类健康和社会发展做出更大的贡献。
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