精神分裂症在全球影响超过2300万人，终生患病率为3.8%~8.4%。现阶段医学研究通常认为这种精神障碍与遗传、大脑病变、后天生活环境及其他疾病有高度关联性。但由于尚未完全明确具体的发病机制，目前市场的治疗性药物仍不能满足临床需求且存在许多缺陷与副作用。传统治疗精神分裂症的药物如典型/非典型抗精神病药物带来的副作用较多，如迟发型运动障碍、急性肌张力障碍等锥体外系症状，亦或是高催乳素血症、糖尿病罹患风险增多等风险。而长效抗精神病药物如五氟利多、棕榈酸帕利哌酮注射液等药物同样会带来严重的锥体外系症状及代谢及内分泌系统异常等副作用。
NMDARs / GlyT1
目前针对精神分裂症的研究学说以及靶点众说纷纭，如谷氨酸能假说、GABA假说等。其次又包含了如多巴胺D2受体、N甲基D天冬氨酸受体（NMDAR）、5-羟色胺2A受体等靶点研究。
在此众多靶点及在研药物的中，谷氨酸能受体（NMDA/AMPA）的在研药物Iclepertin（一种GlyT1抑制剂）有望成为第一个获批的精神分裂症认知症状药物。
甘氨酸是中枢神经系统中重要的神经递质，在抑制性突触中能通过激活甘氨酸受体控制呼吸节律、肌张力等并参与早期发育，在兴奋性突触中作为共激动剂参与N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体（NMDARs）激活调控学习与记忆活动的进程。突触间隙甘氨酸浓度由GlyT1和GlyT2调控以平衡突触前后活动，抑制性神经元突触间隙甘氨酸主要由GlyT2回收，兴奋性神经元突触间隙中NMDAR附近的甘氨酸浓度主要由GlyT1调节。目前的研究认为NMDA R的功能减退是精神分裂症的致病机制之一，而GlyT1与NMDAR高度共定位，抑制GlyT1可提高甘氨酸浓度促进NMDAR激活，所以GlyT1成为了治疗精神分裂症的关键靶点。
在今年早些时候，中科院赵岩团队的发表于Cell的研究文章《Transport mechanism and pharmacology of the human GlyT1》揭示了甘氨酸转运蛋白GlyT1抗精神分裂的作用机制。研究解析了人源全长野生型GlyT1转运过程中的三种不同构象，鉴定了甘氨酸、ALX-5407、SSR504734和PF-03463275共四种配体的结合位点，首次阐明GlyT1的底物识别和三种抗精神分裂候选药物选择性抑制 GlyT1的机制[1]。
GlyT1底物识别及其抑制剂的机制[1]
基于GlyT1靶点的药物如勃林格殷格翰中枢神经管线在研新药Iclepertin是一种GlyT1的强效选择性抑制剂。这种药物可以增加神经突触间隙中的甘氨酸浓度，间接性增强NMDA受体信号传导[2]，临床II期实验数据表明，Iclepertin在认知改善方面与安慰剂组相对比具有显著改善且总体安全性和耐受性良好，该GlyT1抑制剂在已进入临床III期实验，预计可在2025年有最新消息报道。
Iclepertin的作用机制[来自医脉通精神科官方账号]
TAAR1
2020年，由新英格兰医学杂志报道了一种靶向TAAR1的精神分裂症治疗性在研药物Ulotaront（SEP-363856），这种药物在改善症状的同时可以避免严重不良反应，且对阴性和认知症状的患者具有积极的治疗效果。TAAR1属于脊椎动物中进化保守的一类G蛋白偶联受体TAAR家族的一员。它参与多巴胺、5-羟色胺等单胺能递质传递的调节，与多巴胺相关受体、肾上腺素受体作用相似，主要影响人的精神和神经系统的活动，调控人的情绪、认知、注意力缺陷、多动、睡眠状态以及成瘾性等。
2023年11月，由四川大学与山东大学针对痕量胺受体1(TAAR1)的联合研究《Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1》发表于Nature，该研究明确了多种内源性胺类代谢物（EAM）激活TAAR1下游信号通路多样性及其在精神分裂症中的作用以及一种名为Ulotaront的在研药物在激活Gs信号通路后的分子机制与药理学特征，并进一步开发出一种可以同时激活Gs和Gq双信号通路的TAAR1小分子激动剂ZH8651，为精神分裂症及其他精神疾病提供了新的靶向药物设计与改造思路[3]。
Nanobody
在精神分裂症的治疗抗体药物研发领域中。由于传统抗体特异性欠佳，易引发多种副作用，且难以穿透血脑屏障导致抗体制备复杂、成本高昂。纳米抗体可轻易穿透血脑屏障，并凭借高度特异性精准靶向精神分裂症相关的特定受配体，可有效调节神经递质传递，改善症状，极大程度上降低负作用。纳米抗体的制备相对简便、成本较低，可通过噬菌体、大肠杆菌及哺乳动物细胞等方式大规模生产，为药物研发企业提供了更为经济的药物研发路径，极大减少了药物研发成本。
纳博生命推出多平台抗体筛选技术（噬菌体展示/大肠杆菌展示/哺乳动物细胞展示）及双抗构型抗体筛选技术，助力抗体药物及试剂的研发，为广大机构提供灵活的抗体筛选技术选择、更高的可成药性以及多种靶点的预制免疫文库。
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