近日，号称能“百分百有效预防”的长效艾滋病药物已在国内获批上市。1月2日，国家药监局（NMPA）官网显示，吉利德申报的新药来那帕韦钠注射液及片剂（Lenacapavir）上市申请已获得批准，用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用，以治疗当前方案无法达到良好疗效的HIV-1型成人患者。Lenacapavir是全球首个获批的HIV衣壳抑制剂药物，并在2022年先后在欧盟与美国获批上市。这种药物在首次用药时需要口服片剂，之后每6个月通过皮下注射1次即可，但需与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
HIV-1衣壳蛋白(capsidprotein,CA)由N端结构域(NTD)和C端结构域(CTD)两个不同的结构域组成，根据现已发表的文献显示，它参与了HIV-1病毒的前期复制、脱壳、逆转录等多个步骤。将CA及成熟阶段进行抑制后，几乎可以限制HIV-1的感染能力[1]。
Lenacapavir的作用机制以通过与CA亚基1和亚基2之间的NTD-CTD界面结合，抑制核孔蛋白Nup153和裂解和多聚腺苷酸化因子6(CPSF6)功能从而抑制衣壳介导的核转运，并可通过加强CA1与CA2的相互作用，破坏衣壳解聚，干扰正确的CA核心形成从而导致衣壳畸形不再具有原本功能，最终降低HIV-1的感染性，且该药物可以改变Gag/Gal-pol多聚蛋白的稳定性，减少HIV-1病毒的组装和释放。其次，它与CPSF6的非竞争性结合可以影响HIV-1的转录。研究人员对Lenacapavir在病毒复制周期中进行测定的结果显示其可明显干扰HIV-1的早期与晚期复制，且对早期复制展现出更为强效的作用[2]。
在耐药性方面，研究人员针对Lenacapavir的耐药性实验中确定了主要耐药因素为长期单药治疗导致的HIV-1病毒衣壳突变，进而导致药物与NTD-CTD界面结合的亲和力下降。而联合用药实验的数据显示Lenacapavir与其他抗逆转录病毒药物联合使用时具有良好的协同效应，保留了对具有耐药性HIV-1衣壳突变体的全部活性，远低于过去联合治疗产生的耐药性。不仅于此，它在HIV-1的暴露前预防（PrEP）领域上表现出优异成果另业界瞠目结舌。在一项临床三期的双盲多中心的随机实验中，针对顺性别女性（未外部干预改变性别的女性）评估该药物的HIV预防疗效结果显示为每半年1次用药频率的受试者具有100%预防率。针对其他人群的实验中也同样使HIV发病率降低96%[2,3]。
HIV-1 病毒颗粒的透射电子显微照片
在过去，传统用于治疗HIV的药物存在诸多缺点。首先，药物依从性差是一大难题，像部分核苷类反转录酶抑制剂需每日多次服药，繁琐的用药频率极易使患者遗忘或漏服，一旦服药不规律，不仅影响当下治疗效果，还可能促使病毒产生耐药性，让后续治疗更为棘手。其次，毒副作用明显。许多传统药物会累及人体重要器官，如蛋白酶抑制剂可能引发肝损伤，导致转氨酶升高，长期服用还可能出现脂代谢异常，造成高血脂、腹部肥胖等问题；非核苷类反转录酶抑制剂常伴有神经系统不良反应，像头晕、失眠、多梦，极大影响患者生活质量。再者，耐药问题严峻。HIV病毒变异迅速，长期使用单一传统药物或固定组合疗法，病毒易对药物靶点产生适应性变化，产生耐药毒株，使得原有药物疗效大打折扣，往往需要不断更换治疗方案，耗费更多医疗资源。
随着近年来对于HIV-1衣壳蛋白的发现与针对衣壳抑制剂的研究再到Lenacapavir的问世已然对艾滋病提供了更为有效的新型治疗机制，为患者在治疗过程中产生的服药依从性、耐药性以及副作用等问题提供了一定程度上的优化结果，这使得HIV-1衣壳蛋白已然成为有效抑制HIV-1的重要靶点。而在生物药领域中，南京大学吴稚伟团队针对HIV病毒研发也获得了惊人的成绩，该研究构建的纳米抗体Nb457 对HIV的广谱有效性高达99.1%，而通过工程化改造后所构建的三聚体纳米抗体抑制同样可百分百实现病毒抑制，且不易产生耐药性。
综上所述，艾滋病虽已逐渐向可控的慢性病转变，但仍无法彻底根治与绝对防治。在防止艾滋病进一步扩散流行的同时，我们仍或寄望科研人员通过HIV-1衣壳蛋白新型靶点、纳米抗体等新型生物手段研发出更为有效的药物或手段。