FZD4在疾病中的作用
眼部疾病：在家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）中，FZD4基因突变会破坏Norrin/β-catenin信号通路，导致家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR），引发视网膜血管发育异常、新生血管形成，严重可致盲。
心血管疾病：在血管内皮细胞中，FZD4参与调节血管生成和血管稳态。FZD4响应紊乱血流而上调，促进内皮炎症与通透性增加，参与动脉粥样硬化进程。
肿瘤：在肺癌等肿瘤中，FZD4表达异常影响肿瘤血管生成与转移，其靶向递送可抑制转移，提示其治疗潜力。
目前，针对FZD4（如激动剂SZN-413）的研发正从临床前向临床阶段推进，尤其在遗传性视网膜病变领域需求迫切，以SZN-413为代表的特异性激动剂是主要的探索方向。
FZD4的结构和功能
FZD4（卷曲蛋白4）是一种重要的跨膜受体蛋白，属于Frizzled家族，在多种生理和病理过程中发挥关键作用，以下是关于FZD4靶点的相关信息：
FZD4的结构：
胞外N端结构域：这是信号识别的区域，包含一个富含半胱氨酸的结构域，负责高亲和力、特异地结合配体Norrin（主要）或Wnt蛋白。
七次跨膜核心域：这是G蛋白偶联受体家族的标志，负责在配体结合后发生构象变化，将信号从细胞外传导至细胞内。
胞内C端尾部：这是信号放大的区域，包含一个保守的区段，负责招募如Dishevelled等下游信号蛋白，启动信号级联反应。
FZD4的基本功能：
FZD4是Wnt信号通路的重要受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和组织发育等过程。它通过与Wnt配体或特定的非Wnt配体（如Norrin）结合，激活下游信号通路，影响细胞行为和基因表达。
Norrin-β-Catenin信号通路示意图
FZD4的药物研发现状
FZD4靶点相关药物研发目前处于不同阶段，主要集中在眼科疾病和癌症治疗领域。目前FZD4靶向药物的开发高度聚焦于眼科疾病，主要策略是通过激动剂激活通路，以促进视网膜血管的健康再生。
- SZN-413：这是目前进展最快、最具代表性的FZD4靶向疗法。它是一种FZD4特异性Wnt信号通路激动剂。临床前研究显示，它能够有效刺激正常的视网膜血管再生，并抑制病理性新生血管。开发挑战：FZD4是Wnt通路的一部分，而该通路异常激活与多种癌症相关。因此，药物开发的核心挑战在于实现组织特异性（眼部）的精准激活，同时避免全身性的脱靶效应和致癌风险。SZN-413的双抗设计和局部给药（如玻璃体内注射）正是为了应对这一挑战。
- SZN-8141（双抗）：结合FZD4激动剂和血管内皮生长因子（VEGF）拮抗剂特性，旨在同时调节FZD4信号通路和抑制VEGF活性，用于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）、湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD）等疾病。临床前数据显示其可减少血管渗漏和病理性血管生成，目前处于临床前研究阶段。
纳米抗体在FZD4药物研发中的优势
纳米抗体在FZD4靶点药物研发中具有以下显著优势：高组织穿透力，纳米抗体分子量小，能更有效地穿透组织间隙，到达FZD4靶点，尤其在视网膜等组织中，可更好地发挥调节作用，例如在治疗视网膜病变时，能更精准地作用于病变部位。高亲和力与特异性，纳米抗体较长的CDR3区，能识别FZD4受体上隐藏或构象依赖性的表位，对FZD4的结合特异性和亲和力高，可精准调控FZD4介导的Wnt信号通路，减少脱靶效应。纳米抗体耐高温且稳定，便于制剂开发和长期保存，适合用于眼科等需要局部给药的场景，确保药物在体内保持活性。易工程化改造，可通过基因工程技术构建双特异性或多特异性纳米抗体，例如同时靶向FZD4和VEGF等其他相关靶点，实现协同治疗，提高对复杂疾病的治疗效果，如在湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）等疾病的治疗中，可同时抑制病理性血管生成和促进正常血管修复。已有报道证明纳米抗体可以成功地在Norrin 刺激下破坏LGR4介导的Wnt/β-catenin信号通路[1]。
纳米抗体在FZD4靶点药物研发中兼具高效性、安全性与经济性，为视网膜病变、中枢神经系统疾病等与FZD4信号通路相关的疾病治疗提供了新的技术路径。
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