在胰腺α细胞中,GLP-1可降低胰高血糖素的分泌,而在胰腺β细胞中,GLP-1可促进胰岛素的分泌,而GLP-1发挥这些作用须依靠其受体GLP-1R,这使得GLP-1R成为治疗糖尿病的重要靶点之一。

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人源前胰高血糖素的基因序列以及各器官中表达的片段(来源:Discovery, characterization, and clinical development of the glucagon-like peptides)

        GLP-1R(Glucagon-like peptide 1 receptor)是一种 B 类、G 蛋白连接的七个跨膜结构域蛋白,在胰腺、肺、心脏、肾脏、下丘脑和胃中均有表达[4]

        其作为二型糖尿病治疗药物开发的明星靶点,基于此靶点的受体激动剂:司美格鲁肽与度拉糖肽的成功已然带动了全球范围基于GLP-1R研发热度。我国自主研发基于该靶点的创新生物药已有两款获批上市并拥有出良好的市场表现,即上海仁会生物的贝那鲁肽注射液与江苏豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽注射液。

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江苏豪森药业研发的聚乙二醇洛塞那肽注射液(孚来美)

        贝那鲁肽于2016年12月获批上市,其不仅是我国第一个糖尿病领域的创新生物药,也是全球第一个具有全人源氨基酸序列的GLP-1药物。而聚乙二醇洛塞那肽是国内首个自主创新的长效GLP-1受体激动剂,同时也是全球第一个PEG化的长效GLP-1受体激动剂。这种药物的出现对糖尿病患者的治疗方案带来极大程度上的优化,它能使糖尿病患者大幅度减少用药频率,且能够极大程度地避免因血糖降低带导致的低血糖事件发生。在此同时也能兼具良好的减重、降压、改善血脂等作用。

        而GLP-1R受体激动剂的研发难点在生物制药领域公认的难点在于其半衰期过短,已上市的药物虽通过不同的成药策略来达到延长半衰期的目的。但根据其总体结果上来看,这些药物仍然不能更好的减少患者的用药频率。如何达到更长的半衰期与药物疗效,或将其副作用减轻至更小仍然是一个难题。

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不同药物提高半衰期的策略(来源:Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for theTreatment of Obesity and Diabetes)

        纳米抗体是一种新型的天然抗体,其高亲和力与靶向能力可以通过与GLP-1R高特异性结合,实现更精确的药物传递和治疗效果。

        创新生物药需要新的成药设计思路。我们也许可基于纳米抗体易于改造的特性,或许可将纳米抗体设计改造成为一种具有特殊功能的片段并与GLP-1R结合,形成一种新的策略。这种策略或可将GLP-1R受体功能进行修复,达到重新激活的目的,实现更长的半衰期;甚至还有可能将其改造成在降低血糖水平的同时,可减轻血脂或尿酸水平的药物。

        由上海新培晶医学检验所与上海同济大学同济医院检验医学部等众多科研机构共同发布的文章中提出,实验设计了一种新的纳米抗体(sdAb)融合蛋白,命名为everestmab。这种纳米抗体在实验过程中可以有效的降低大鼠HAMO-IR指数,其效果可与杜拉鲁肽相媲美。并在实验过程中发现大鼠的胰岛面积与胰腺数量均有所改善,足可说明纳米抗体对在此类靶点成药中的有效性[5]

        纳博生命深耕纳米抗体领域十余年,为此已研发出基于GLP-1R的纳米抗体产品,经测试,纳博生命Anti GLP-1R Nanobody可应用于流式细胞染色、免疫染色成像及Elisa,推测可应用于免疫沉淀(IP)、免疫共沉淀(Co-IP)、免疫组化等。

        可直接为科研机构提供该产品,有效地检测GLP-1R表达水平,作为一种新的成药策略研发工具使用。

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纳博生命Anti GLP-1R Nanobody靶点结合检测         FACS:Anti-GLP1R antibody (MPC240001) at 1/3000 dilution

参考文献:
[1]郑文文,郑超,周心禾.GLP1R基因多态性与中国汉族人群2型糖尿病风险及血糖、血脂、胰岛功能的关系[J].温州医科大学学报,2021,51(11):896-901.
[2] BAGGIO L L, DRUCKER D J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP[J]. Gastroenterology, 2007, 132(6): 2131-2157.
[3] NGUYEN K T, KORNER J. The sum of many parts: potential mechanisms for improvement in glucose homeostasis after bariatric surgery[J]. Curr Diab Rep, 2014, 14(5): 481.
[4]关紫菀.GLP1R基因多态性对2型糖尿病患者应用GLP-1受体激动剂疗效和不良反应的影响研究[D].山东大学,2021.DOI:10.27272/d.cnki.gshdu.2021.004679.
[5] Pan H, Su Y, Xie Y, Wang W, Qiu W, Chen W, Lu W, Lu Z, Wang W, Shang A. Everestmab, a novel long-acting GLP-1/anti GLP-1R nanobody fusion protein, exerts potent anti-diabetic effects. Artif Cells Nanomed Biotechnol. 2020 Dec;48(1):854-866. doi: 10.1080/21691401.2020.1770268. PMID: 32468873.